Микроглия начинает борьбу с болезнью Альцгеймера за 20 лет до симптомов

Около процента всех случаев болезни Альцгеймера (БА) обусловлены мутациями в генах PSEN1, PSEN2 и APP. Большинство мутаций в этих генах усиливают синтез пептида Aβ42, основного компонента амилоидных (сенильных) бляшек. Такие мутации могут передаваться из поколения в поколение и наследуются по аутосомно-доминантному типу, приводя к развитию болезни Альцгеймера до 60 лет.

Ранее были опубликованы свидетельства защитных свойств вспомогательных клеток нервной ткани — микроглии — за 20 лет до первых симптомов у пациентов с БА. Микроглия — это резидентные макрофаги центральной системы, действующие как первая и основная форма активной иммунной защиты; в их функции входит «очистка» головного мозга от сенильных бляшек. Команда ученых международного исследовательского проекта Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN) проанализировала, как признаки активации микроглии связаны с развитием так называемой ранней формы БА.

С 2008 года исследователи из DIAN наблюдали за семьями с аутосомно-доминантной формой БА в анамнезе (в общей сложности 248 человек). Участников классифицировали на неносителей (93 человека) и носителей патогенных вариантов в генах PSEN1, PSEN2 и APP.

До двух раз в год участники проходили комплексное клиническое и нейропсихологическое обследование, уровень когнитивных и функциональных нарушений определялся по клиническому рейтингу деменции (CDR). Всем участникам делали МРТ и ПЭТ для оценки уменьшения размеров головного мозга и развития амилоидной патологии. С помощью иммуноферментного анализа у пациентов оценивали уровень содержания в спинномозговой жидкости (СМЖ) маркеров БА — бета-амилоидов Aβ42 и Aβ40, тау-белка, а также растворимой формы рецептора TREM2 (sTREM2), который и стал для исследователей отправной точкой.

TREM2 был выбран не случайно. Это поверхностный рецептор клеток микроглии, мутации в нем могут быть фактором риска БА, а его внешний домен способен отщепляться и высвобождаться в сыворотку или СМЖ. Растворимая форма, по-видимому, также обладает некоторой активностью и является важным звеном клеточного ответа на появление амилоидных бляшек.

Ранние исследования той же научной группы на людях показали, что уровни sTREM2 в СМЖ коррелируют с защитной активностью микроглии. «Долгое время предполагалось, что микроглия при болезни Альцгеймера в основном вызывает повреждения, так как может активировать хронические воспалительные процессы. Однако в моей лаборатории и многих других появляется все больше доказательств защитного действия микроглии, по крайней мере в начале заболевания. Эта гипотеза подтверждается нашими текущими данными», — объясняет руководитель работы Кристиан Хаас (Немецкий центр нейродегенеративных заболеваний, Университет Людвига-Максимилиана, Мюнхен).

Многочисленные кросс-секционные исследования показали, что уровни растворимого TREM2 в СМЖ повышены на поздних досимптомных и ранних симптоматических стадиях БА, как в спорадических, так и в аутосомно-доминантных случаях. Однако оставалось неясным, есть ли причинно-следственная связь между повышенными концентрациями растворимого TREM2 и меньшей нейродегенерацией или меньшим снижением когнитивных функций при спорадической БА с поздним началом. Это трудно установить с помощью кросс-секционных исследований из-за высокой индивидуальной изменчивости уровня sTREM2; для поиска ответа на этот вопрос лучше подходят лонгитюдные исследования, в которых одного больного наблюдают продолжительное время.

Новое исследование подтвердило, что у людей с генетической предрасположенностью БА обычно развивается в том же возрасте, что и у их родственников с такой же мутацией, которые уже испытывают симптомы деменции. При этом уровни растворимого TREM2 были значительно выше у носителей патогенных вариантов, чем у неносителей, уже за 21 год до ожидаемого появления симптомов. Что касается бета-амилоидов, низкие исходные уровни Aβ42 и низкое соотношение Aβ42 к Aβ40 в СМЖ были связаны с повышенной скоростью увеличения концентрации sTREM2, но не с высоким исходным поглощением контраста при ПЭТ в коре, не с маркерами тау-патологии и не с гибелью нейронов. Это может значить, что появление бета-амилоидов на ранней стадии, даже до того, как они обнаружатся на ПЭТ, запускает генерацию растворимого TREM2. У тех участников исследования, у которых уровни TREM2 быстро нарастали, медленнее формировались амилоидные бляшки и медленнее уменьшался объем мозга.

Авторы отмечают, что ранняя агрегация бета-амилоидов до того, как гистологическое исследование обнаруживает сенильные бляшки, уже была описана на животных моделях. Более того, удаление бляшек у мышей зависело от активности TREM2: потеря его функции ускоряла амилоидогенез.

«Помимо связи с замедлением патологического процесса, одним из наших наиболее важных и многообещающих результатов было то, что мы увидели, как быстрое увеличение TREM2 коррелирует с низкой скоростью потери когнитивных функций на ранней стадии болезни Альцгеймера. Это очень важно для стратегий будущего лечения», — отмечает первый автор работы Эстрелла Моренас-Родригес. Авторы думают о разработке лекарств, таргетирующих TREM2.