Микроглия усиливает патогенное действие APOE4 при болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера (БА) — одна из главных причин деменции у пожилых людей. Некоторые факторы, способствующие развитию БА, уже известны, но болезнь является комплексной: она характеризуется не только деградацией нейронов вследствие отложения скоплений из бета-амилоида (Aβ) и тау-белка, но и воспалительными процессами, а также нарушением кровоснабжения мозга. Поэтому исследование взаимодействий нейронов с их микроокружением представляет собой масштабную задачу.

Хорошо изученный фактор развития БА — аполипопротеин Е (APOE) — в норме обеспечивает транспорт холестерина и липидов в центральной нервной системе (ЦНС) и участвует в формировании синапсов. APOE экспрессируется в основном астроцитами, но при патологических состояниях в мозге экспрессия APOE резко повышается в активированной микроглии. Микроглия — это иммунные клетки макрофагального происхождения, которые в мозге выполняют защитную функцию, поддерживают гомеостаз и поглощают клеточные остатки путем фагоцитоза. В новой работе группа ученых из США исследовала роль микроглии в развитии БА.

Авторы разработали собственную in vivo модель заболевания, имплантируя мышам человеческие нейроны с различными генотипами APOE, полученные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (иПСК). Одной группе мышей трансплантировали нейроны с изоформой APOE4, связанной с самым высоким риском развития БА и наиболее выраженным отложением Aβ. Другая группа получила нейроны с изоформой APOE3, а третья — нейроны с нокаутом APOE для контроля. У половины химерных мышей истощили микроглию с помощью PLX3397 — ингибитора рецептора колониестимулирующего фактора 1 (Csf1r) — для изучения ее роли в развитии патологии при БА. В отличие от существующих мышиных моделей, эта модель позволяет воссоздать фенотип БА с поздним началом, включая характерное для него формирование амилоидных бляшек.

Количество отложений Aβ и тау-белка коррелировало с изоформой APOE и было наиболее выраженным в модели с изоформой APOE4. Истощение микроглии у химерных мышей замедлило формирование скоплений Aβ и тау-белка, возникающих под действием APOE4. Но в то же время микроглия участвует в выводе APOE, вырабатываемого пересаженными человеческими нейронами и мышиными астроцитами. Истощение микроглии не влияло на отложение Aβ при нокауте APOE.

РНК-секвенирование единичных клеток микроглии выявило три выраженных экспрессионных кластера: гомеостатический, свойственный клеткам микроглии в здоровом мозге, и два провоспалительных кластера, характеризующихся повышенной презентацией антигенов комплексами MHC-II и активацией интерферонового сигнального пути. При трансплантации нейронов с изоформами APOE4 и APOE3 количество провоспалительных клеток микроглии в ткани значительно повышалось, а гомеостатических клеток становилось меньше, в то время как в моделях с нокаутом APOE гомеостатический кластер оставался преобладающим. Воспалительную активацию микроглии связывают с повышенной деградацией нейронов, и данные результаты показывают, что приобретение провоспалительного фенотипа микроглией может быть реакцией на APOE4.

Таким образом, с помощью новой химерной модели исследователи продемонстрировали прямое APOE-зависимое влияние микроглии на развитие ключевых клеточных проявлений БА — отложение агрегатов Aβ и тау-белка — и выявили развитие провоспалительного фенотипа в самих клетках микроглии. Непосредственные молекулярные и клеточные механизмы, опосредующие роль микроглии в развитии БА, еще предстоит изучить, но новое исследование задает направление для поиска. Авторы предполагают, что контроль над провоспалительными кластерами микроглии может замедлить развитие патологий.

Микроглия «высасывает» вредные белки из нейронов через нанотрубки