Микроглия «высасывает» вредные белки из нейронов через нанотрубки

Многие нейродегенеративные заболевания сопровождаются накоплением белковых агрегатов. При этом агрегируют белки, которые в норме играют важную роль в работе нейронов (α-синуклеин, тау). Агрегаты обладают характеристиками прионов, распространяясь от клетки к клетке и провоцируя обширные повреждения. Бороться с этим процессом помогает микроглия, которая уничтожает патогенные агрегаты. Ранее считалось, что микроглия «сталкивается» с этими белками только после гибели нейрона и выхода агрегатов во внеклеточное пространство. Но недавнее исследование международной группы ученых показало, что это не всегда так. Микроглия может формировать нанотрубки, соединяющие ее с нейронами, и «высасывать» патогенные агрегаты из поврежденной клетки. Более того, микроглия может «делиться» с нейронами функциональными митохондриями, чтобы помочь им выжить.

Сначала авторы продемонстрировали, что клетки действительно «спасают» нейроны, накопившие агрегаты α-синуклеина и тау. Они показали, что такие нейроны обладают ослабленным митохондриальным дыханием по сравнению с контролем. У них повышается уровень активных форм кислорода, развивается окислительный стресс, а затем наступает гибель.

Далее авторы проанализировали, как микроглия может повлиять на развитие окислительного стресса в нейронах. Совместно культивируя клетки микроглии и первичные кортикальные нейроны, ученые обнаружили, что клетки микроглии и нейроны соединились друг с другом посредством нанотрубок. По этим нанотрубкам клетки обменивались белками, аггрегатами α-синуклеина или тау и даже органеллами.

Наблюдение за нейронами с флуоресцентно окрашенными α-синуклеином и тау и соседствующими с ними клетками микроглии показало, что со временем белковые агрегаты проникали в микроглию. Сами нейроны не могли разрушать эти цитотоксичные агрегаты, но микроглия была на это способна: со временем содержание α-синуклеина в нейронах снижалось. Важно отметить, что транспорт агрегатов односторонний, и микроглия не может вернуть их обратно нейрону. Сами нейроны микроглия не «ест».

Дальнейшие исследования показали, что в переносе α-синуклеина важную роль играет путь P2Y12R-Rac-PAK-F-актина. Подавление Rac или PAK нарушало способность микроглии формировать нанотрубки. Нокаут Rac1 не дает микроглии принимать α-синуклеин. P2Y12R участвует в ремоделировании актина, и блокировка P2Y12R препятствует формированию нанотрубок.

Авторы подсадили первичные нейроны коры, содержащие α-синуклеин, в кору мышей и использовали двухфотонную лазерную сканирующую микроскопию для наблюдений за перемещением α-синуклеина. Микроглия формировала контакты с пересаженными нейронами, а α-синуклеин перемещался от нейронов к микроглие. Однако нельзя было однозначно утверждать, что здесь были задействованы нанотрубки. Это удалось показать только с помощью электронной микроскопии на срезах мозга мыши. Более того, контакты между микроглией и нейронами, напоминающие нанотрубки, были показаны и на срезах мозга людей с болезнью Альцгеймера и деменцией с тельцами Леви.

Взаимодействие с микроглией дает нейронам, накопившим α-синуклеин, шанс на выживание. В нейронах, накопивших агрегаты, нарушен также кальциевый сигналинг. Он восстанавливается при совместном культивировании таких нейронов с микроглией. Еще микроглия снижает уровень активных форм кислорода в нейронах со скоплениями α-синуклеина или тау, поэтому непосредственно способствует выживанию нейрона.

Более того, микроглия отдает пораженным нейронам свои митохондрии, и для этого процесса также нужна активация сигнального пути P2Y12R-Rac-PAK-F-актин. Таким образом, восстановление нейронов происходит в три этапа: формирование контакта из нанотрубки; перенос скоплений α-синуклеина из нейронов в микроглию; перенос митохондрий из микроглии в нейроны.

Авторы идентифицировали ряд мутаций в белках микроглии, участвующих в этих процессах, приводящих к патологическим состояниям, таким как синуклеинопатии (деменция с тельцами Леви, болезнь Паркинсона), а также первичные (фронтотемпоральная деменция) и вторичные (болезнь Альцгеймера) тауопатии.

Первый автор исследования, Ханна Шейблич из Университетской больницы Бонна, прокомментировала: «Нужны дополнительные исследования, чтобы четко понять, как формируются и работают нанотрубки. Но было захватывающе наблюдать, что микрогляи играет активную роль в сохранении здоровья нейронов и их поддержке в трудный час».

Мишенью для лечения синдрома Ретта может быть микроглия