Микроглия восстанавливает поврежденные сосуды мозга под действием интерлейкина 6

Цереброваскулярную болезнь (ЦВБ) могут вызывать инфекция, инсульт, внутримозговое кровоизлияние, травма мозга, нейродегенеративные и аутоиммунные заболевания. ЦВБ зачастую приводит к серьезным повреждениям тканей центральной нервной системы. При кровоизлиянии нарушается гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), продукты крови попадают в паренхиму, после чего могут последовать отек мозга, гипоксия, воспаление и гибель нейронов. На выздоровление влияет кинетика сосудистого ремоделирования и восстановления ГЭБ. Однако даже при схожих повреждениях разные люди восстанавливаются с различной скоростью после инсульта. Факторы, влияющие на траекторию выздоровления, не до конца понятны. Было показано, что микроглия благоприятно влияет на восстановление после ЦВБ, а патогены и сигналинг интерферона I — пагубно. Выявление механизмов восстановления — важная задача.

Микроглия одной из первых отвечает на ЦВБ и повреждения ГЭБ. Она также играет важную роль в поддержании гомеостаза мозга, ответе на повреждения, противомикробном иммунитете, нейродегенерации. Однако мало известно о том, как эти клетки участвуют в восстановлении после ЦВБ. Это связано в том числе с существованием различных подтипов микроглии и со сложностью разделения ролей микроглии и макрофагов моноцитарного происхождения (MDM), попадающих в мозг. Американские ученые — авторы нового исследования — недавно выявили субпопуляцию микроглии, связанную с восстановлением (RAM), появляющуюся в мозге во время ангиогенеза и ремоделирования сосудов головного мозга. Эти клетки экспрессируют фактор роста эндотелия сосудов А (VEGFA), мощный проангиогенный фактор. В новом исследовании авторы изучили взаимодействие периферических моноцитов и микроглии, необходимое для восстановления поврежденных сосудов после ЦВБ.

Чтобы изучить ответ микроглии на ЦВБ, авторы ввели микропузырьки внутривенно мышам, после чего воздействовали на их мозг ультразвуком через окно в черепе. В результате такого воздействия у мышей развивается ЦВБ, повреждаются сосуды, нарушается ГЭБ. Авторы показали, что у этих мышей порядка 95% микроглии экспрессирует репортерный белок TdTomato. Как уже было известно, сразу после ЦВБ микроглия мигрирует к поврежденным сосудам и окружает их.

Далее авторы исследовали состав иммунных клеток с помощью проточной цитометрии на шестой день после повреждения, когда идет восстановление сосудов. Они показали, что количество клеток микроглии выросло на 150% у мышей с ЦВБ. Также на 140% выросло количество макрофагов. При этом количество нейтрофилов, B- и T-клеток не изменилось.

В поврежденном полушарии микроглии было больше, чем в неповрежденном. Часть микроглии экспрессировала проангиогенную молекулу VEGFA (около 37% всей микроглии). Интересно, что эти клетки также экспрессировали IL-6Ra, важный компонент рецепторного комплекса IL-6. Авторы идентифицировали эти клетки как RAM и показали, что количество RAM и MDM повышается с увеличением тяжести повреждений. При анализе образцов мозга людей после инсульта авторы также обнаружили микроглию, экспрессирующую VEGFA.

Далее исследователи установили, как инфильтрующие моноциты воздействуют на микроглию. Для этого они использовали мышей со сниженным количеством моноцитов и нарушением рекрутирования этих клеток к месту воспаления. У таких мышей также было меньше RAM и MDM. То есть моноциты играют важную роль в появлении RAM.

Авторы предположили, что моноциты действуют на микроглию с помощью IL-6. Действительно, IL-6 экспрессируется в месте повреждения, причем в основном именно в моноцитах. Авторы проанализировали профили экспрессии микроглии у мышей дикого типа и Il6-/- мышей. Они подтвердили, что ЦВБ вызывает сложные перестройки экспрессии миелоидных клеток мозга, и что в этом процессе задействован IL-6 сигналинг.

В опытах на Il6-/- мышах исследователи показали, что у них намного меньше RAM и MDM. Дальнейшие опыты подтвердили, что IL-6, вырабатываемый моноцитами, необходим для появления RAM. Отсутствие IL-6 препятствует восстановлению мозга после ЦВБ. Добавление экзогенного IL-6 возобновляло репрограммирование RAM, улучшало восстановление сосудов и неврологических функций у мышей с недостатком моноцитов.

Авторы прояснили вопрос о восстановлении после ЦВБ, продемонстрировав, что моноциты способствуют появлению RAM через IL-6 сигналинг. Вероятно, на выздоровление людей влияет множество факторов, но взаимодействие моноцитов и микроглии — потенциальная мишень для терапевтического вмешательства. Добавление рекомбинантного IL-6 может придать микроглии более проангиогенный фенотип. В будущих исследованиях важно установить, можно ли ускорить выздоровление с помощью IL-6 сигналинга.

Как вырастить микроглию из плюрипотентных клеток в монокультуре