Митохондриальные гаплогруппы влияют на эффективность иммунотерапии при меланоме

Ингибиторы иммунных контрольных точек (ИКТ) — одни из основных препаратов в лечении метастатической меланомы. Механизм действия этих препаратов основан на подавлении ингибирующих сигналов, которые T-лимфоциты получают от антигенпрезентирующих клеток и клеток опухоли; в результате усиливается противоопухолевый ответ.

ИКТ считаются эффективным методом лечения, тем не менее 48% пациентов с метастатической меланомой, получавших комбинированную иммунотерапию, погибают в течение 5 лет после установления диагноза. На сегодня в качестве предикторов ответа на иммунотерапию рассматриваются мутационная нагрузка в опухоли (tumor mutational burden. TMB) и статус экспрессии белка PD-L1, компонента системы иммунных контрольных точек. Поиски новых предикторов ведут среди маркеров состояния иммунной системы человека: индивидуальных генетических вариантов, состояния микробиоты и др.

Ранее было показано, что активность эффекторных T-лимфоцитов, задействованных в иммунном ответе и воспалении, определяется в том числе продукцией активных форм кислорода (АФК) в ходе окислительного фосфорилирования. Особенности метаболизма АФК, в свою очередь, отличаются у носителей разных митохондриальных гаплогрупп. Гаплогруппа — группа схожих гаплотипов, которые происходят от одного предка и имеют общие мутации. Митохондриальные гаплогруппы, как и гаплогруппы Y-хромосомы, широко используются в популяционной генетике и исследованиях эволюции человека, поскольку митохондриальная ДНК передается без изменений по женской линии, в отличие от ядерных соматических хромосом, претерпевающих кроссинговер в каждом поколении. Возникновение митохондриальных гаплогрупп в ходе эволюции отражает основные этапы филогенеза митохондрий в процессе расселения людей из Африки, а следовательно, и популяционные вариации энергетического обмена.

Учитывая данные о влиянии особенностей митохондриальной ДНК на развитие и противоопухолевую активность T-лимфоцитов, ученые США и Нидерландов предположили, что митохондриальные гаплогруппы могут быть предикторами ответа на иммунотерапию при метастатической меланоме. Работа была проведена на когорте пациентов из клинического исследования CheckMate-067, получавших ипилимумаб (ингибитор белка CTLA-4), ниволумаб (ингибитор белка PD-1) или их комбинацию. Данное исследование включало пациентов с меланомой III или IV стадии при невозможности хирургического лечения.

Ученые проанализировали образцы крови пациентов из клинического исследования и обнаружили, что в группе ниволумаба носители митохондриальной гаплогруппы T (HG-T, митохондриальные гаплогруппы человека обозначены буквами от A до Z) значительно реже получали клинический эффект от лечения, чем пациенты с иными гаплогруппами (15% против 45%, p=0,04). Эти результаты были дополнительно подтверждены на пациентах из когорты IO-GEM, причем влияние гаплогруппы на эффективность лечения оставалось статистически значимым после введения в регрессионную модель поправок на возраст и пол пациентов и стадию заболевания.

Аналогичное влияние HG-T наблюдалось и при других режимах иммунотерапии. Среди пациентов, получавших комбинированную терапию ипилимумабом и ниволумабом в CheckMate-067, шанс отсутствия клинического эффекта у пациентов с HG-T по сравнению с другими гаплогруппами был выше в 5,76 раз (95% CI 1,75-26,0). Аналогичные результаты были получены в когорте IO-GEM, влияние также осталось значимым после поправок на пол и возраст. Влияние митохондриальных гаплогрупп на эффективность терапии ипилимумабом не удалось показать.

В то же время среди пациентов, которые не были носителями HG-T, комбинированная терапия и ниволумаб превосходили ипилимумаб по частоте достижения клинического эффекта. Все три режима иммунотерапии у пациентов с HG-T были не более эффективны, чем ипилимумаб у пациентов с другими гаплогруппами, и менее эффективны, чем ниволумаб и комбинированная терапия. Кроме того, общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования у носителей HG-T, получавших ниволумаб и комбинированную иммунотерапию, были ниже, чем у носителей других гаплогрупп.

Исследователи проверили, существует ли ассоциация между принадлежностью к HG-T и другими маркерами, связанными с ответом на ИКТ. Однако связи между HG-T, TMB, статусом PD-L1, инфильтрацией лимфоцитами, экспрессирующими CD8 (к которым относятся цитотоксические Т-клетки), показателями экспрессии генов, ассоциированных с интерфероном гамма, а также с полом и возрастом выявлено не было. Это позволяет считать митохондриальные гаплогруппы независимым прогностическим фактором.

Наконец, ученые оценили, различаются ли фенотипические особенности периферических эффекторных T-лимфоцитов у пациентов с разными митохондриальными гаплогруппами. Используя секвенирование РНК единичных клеток, они разделили периферические CD8-позитивные клетки на 17 кластеров по транскриптомному профилю. У пациентов из группы HG-T, не получивших эффекта от ИКТ, было больше наивных T-клеток и меньше дифференцированных CD8+ T-клеток и клеток с признаками иммунного истощения. Предполагается, что на дифференцировку T-лимфоцитов оказывает влияние продукция АФК. РНК-секвенирование показало, что T-лимфоциты пациентов из группы HG-T активнее экспрессируют гены GCLC и GPX3, ассоциированные с инактивацией АФК, и другие гены связанные с антиоксидантными функциями.

По мнению авторов исследования, митохондриальные гаплогруппы — это первый независимый генетический маркер, ассоциированный с эффективностью терапии ИКТ. Существует ассоциация между носительством гаплогруппы T и резистентностью к ниволумабу, как в монотерапии, так и в комбинации. По всей видимости, у таких пациентов повышена способность к детоксикации АФК, что может ограничивать АФК-опосредованную дифференцировку Т-лимфоцитов и эффективность противоопухолевого ответа.

По словам руководителя исследования Томаса Кирхоффа, следующим этапом должно стать проспективное клиническое исследование для сравнения эффектов иммунотерапии при различных типах опухолей у пациентах с разными митохондриальными гаплогруппами.

Ниволумаб улучшил действие неоадъювантной химиотерапии немелкоклеточного рака легких