Митохондрии во время инфекции могут порождать новые органеллы

Исследователи из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе открыли необычное явление. В клетках, зараженных токсоплазмой, митохондрии — органеллы, производящие АТФ из богатых энергией субстратов, — производят новые клеточные органеллы. Это расширяет представления о роли митохондрий в клеточном иммунном ответе, а также дает пищу для размышлений об эволюции строения эукариотической клетки. Препринт статьи опубликован на bioRxiv.

Исследователи наблюдали за формированием органелл после заражения культивируемых клеток человека паразитом Toxoplasma gondii, которым можно заразиться при употреблении в пищу недостаточно прожаренного мяса. Белок на внешней поверхности клетки токсоплазмы прикреплялся к белку на митохондриях, и затем эти митохондрии отпочковывали участки своей внешней мембраны, образуя структуры, которые назвали SPOT — «структуры, положительные по внешней митохондриальной мембране» (structures positive for outer mitochondrial membrane). Взаимодействие токсоплазмы с митохондриями хозяина и продукция SPOT была продемонстрирована и раньше, как авторами, так и другими исследователями/

В новой работе авторы показали, что для роста SPOT и их созревания в мультивезикулярную (похожую на гроздь пузырьков) структуру необходимы белки внешней мембраны митофузины 1 и 2 (MFN1 и MFN2), которые отвечают за слияние митохондрий. По данным электронной микроскопии, содержимое новых и зрелых SPOT было похоже на цитозоль. Однако в зрелых также появлялись структуры, подобные лизосомам — органеллам с кислой внутренней средой, в которых утилизируются клеточные отходы. Действительно, оказалось, что SPOT поглощают лизосомы инфицированной клетки, образуя органеллы нового типа, на поверхностной мембране которых отсутствуют типичные маркеры лизосом. Они обладают характерными признаками органелл: окружены несколькими мембранами, имеют уникальный состав и внутреннюю среду.

Чтобы SPOT могли захватывать лизосомы, им нужен комплекс ESCRT (эндосомальные сортировочные комплексы, необходимые для транспорта) клетки хозяина. Также в процессе участвует секретируемый токсоплазмой белок TgGRA7, который, возможно, привлекает ESCRT к SPOT. Захват приводил к подкислению содержимого SPOT. Исследователи использовали ингибиторы протонной помпы (бафиломицин-А1 и хлорохин), чтобы предотвратить подкисление внутренней среды лизосомы. При этом SPOT продолжали образовываться, но нарушалось поглощение лизосом.

Другие органеллы (пероксисомы или эндосомы) SPOT поглощали намного реже, вероятно, потому, что их внутренняя среда не закислена.

Самое интересное, что эти новые органеллы способствовали размножению T. gondii. Рост токсоплазмы (но не той линии, которые не взаимодействовали с митохондриями и провоцировали продукцию SPOT) подавлялся в клетках, лишенных белка TSG101, необходимой субъединицы ESCRT.

По словам первого автора работы Лены Пернас, выгода для токсоплазмы может состоять в том, что они питаются переваренными в лизосомах отходами, или же в нейтрализации лизосомы, опасной для токсоплазмы.

«Что особенно удивляет и впечатляет, так это способность патогена не только манипулировать митохондриями, но и использовать их для создания в клетке совершенно новой органеллы с такой точностью», — говорит клеточный биолог и иммунолог Шаери Мукерджи из Калифорнийского университета в Сан-Франциско, не участвовавший в работе.

Можно предположить, что это свойство митохондрий сыграло определенную роль в эволюции эукариотической клетки. Как известно, митохондрии — потомки древних бактерий, поглощенных клетками эукариот. Эволюционные биологи из Германии ранее уже высказывали предположение, что древние митохондрии, подобно свободноживущим бактериям, отпочковывали везикулы, и некоторые из этих везикул со временем могли эволюционировать в другие клеточные органеллы. Это не единственная гипотеза о происхождении органелл, однако открытие Лены Пернас и ее коллег может быть аргументом в ее пользу.

В 2017 году исследователи из Университета Макгилла (Канада) показали, что пероксисомы современных клеток (органеллы, окисляющие жирные кислоты и участвующие в других важных биохимических путях), могут иметь митохондриальное происхождение. В клетке, лишенной пероксисом, они могут возникать заново за счет слияния везикул митохондрий и эндоплазматического ретикулума (компартмента, где синтезируются белки). Высказывалось мнение, что такие гибридные пероксисомы — артефакт или большая редкость, однако открытие Пернас позволяет предположить, что это не так и митохондриальные везикулы имеют множество применений в клетке, как связанных с инфекциями, так и не связанных.

Уникальные органеллы паразитов как мишень для терапии