Многоступенчатый скрининг выявил лекарство-кандидат для терапии рассеянного склероза

Прогрессирование рассеянного склероза (РС) связано с хронической демиелинизацией и нейродегенерацией. Хотя механизмы развития РС изучены не до конца, считается, что ремиелинизация может предотвратить нейродегенерацию. Ремиелинизация происходит в центральной нервной системе взрослых людей через дифференцировку клеток-предшественников олигодендроцитов и их созревание. Но при РС этот регенеративный процесс нарушен. Более того, есть свидетельства того, что ремиелинизация не восстанавливает уже поврежденные аксоны. Так что необходима терапия РС, которая способна на ремиелинизацию и нейропротекцию. Этому и посвящена новая работа международной группы ученых.

За последние десятилетия методы скрининга лекарственных препаратов позволили выявить несколько промиелинизирующих соединений, эффективность которых была подтверждена на доклинических моделях РС. Некоторые еще проходят клинические исследования, но пока препараты не были одобрены для применения в клинике. Тогда авторы провели компьютерный фармакологический скрининг зарегистрированных и безопасных для человека соединений с нейропротективными и восстанавливающими миелин свойствами.

Всего рассмотрели около 1500 препаратов, выбрали топ 511 самых релевантных, из них 295 приобрели, 273 отобрали по качеству. Далее исследователи оценили их цитотоксичность на крысиных и мышиных клетках-предшественниках олигодендроцитов и на человеческих нейронах. Также выяснили, могут ли эти вещества сохранять целостность мышиных нейронов (под действием NMDA) и глутаматергических человеческих нейронов (под действием окислительного стресса).

Авторы работы проверили, как отобранные вещества влияют на дифференцировку предшественников олигодендроцитов (первичных крысиных, полученных из ИПСК и первичных человеческих). В конце они отобрали два вещества — бависант или касопитант. Анализ их фармакокинетики у мышей показал, что бависант лучше проникал в центральную нервную систему. Он же способствовал дифференцировке предшественников олигодендроцитов. Под действием бависанта происходила также ремиелинизация у мышей.

У мышей, моделирующих РС, бависант повышал количество олигодендроцитов, способствовал ремиелинизации и снижал воспаление. Схожие результаты были показаны на мышах, которым приживили человеческие клетки-предшественники олигодендроцитов. Нейропротективный эффект бависанта продемонстрировали на различных моделях, включая сфероиды, мышей, органоиды мозга человека. По-видимому, бависант регулирует дифференцировку предшественников олигодендроцитов, ингибируя Hrh3. Исследователи проанализировали сигнальные пути, активируемые в этих клетках бависантом.

Тем не менее, бависант не улучшил клинические показатели у мышей, моделирующих РС, когда лечение начиналось после формирования воспалительных демиелинизированных очагов. Вероятно, окно для эффективного вмешательства может быть ограничено. Для усиления нейропротекторного эффекта бависанта потребуется дальнейший анализ in vivo с использованием более оптимизированных протоколов лечения.

При рассеянном склерозе незрелые олигодендроциты не могут восстановить миелиновые оболочки