Модифицированная тРНК вызывает злокачественное перерождение клеток

В раковых клетках часто происходит оверэкспрессия гена РНК-метилтрансферазы METTL1, и это связано с плохой выживаемостью пациентов. Ученые из США и Великобритании обнаружили, что эта метилтрансфераза модифицирует тРНК, которая запускает онкогенную трансформацию. Дальнейшее изучение METTL1 как потенциальной мишени терапии при раке представляет большой интерес.

Ученые из Института Сенгера, Кембриджского университета (Великобритания) и Гарвардского университета (США) обнаружили новый мощный онкоген — РНК-метилтрансферазу METTL1, сверхэкспрессия которой происходит при многих онкологических заболеваниях. Онкогенность METTL1 обеспечивает особая модифицированная тРНК, Arg-TCT-4-1, содержащая N7-метилгуанозин (m7G). При нокдауне гена METTL1 или его делеции происходит подавление роста клеток опухоли и клеточного цикла во многих клеточных линиях рака.

Модификация тРНК катализируется белковым гетеродимером, включающим РНК-метилтрансферазу METTL1 и повторяющийся домен 4 WD (WDR4). Сверхэкспрессия комплекса METTL1/WDR4 в культуре эмбриональных стволовых клеток мышей приводила к злокачественной трансформации клеток, включая усиленную пролиферацию, ускорение клеточного цикла, активное образование колоний клеток и опухолей in vivo.

Авторы нового исследования обнаружили, что при нокауте генов METTL1 или WDR4 либо при делеции METTL1 рост раковых клеток останавливался. Истощение пула метилтрансферазы METTL1 снижало уровень модифицированной m7G тРНК, приводило к существенным нарушениям трансляции и клеточного цикла, а также подавлению роста опухоли. Эти результаты были получены на мышах, в моделях различных опухолей, включая мультиформную глиобластому, липосаркому, меланому и острый миелоидный лейкоз.

С помощью рибосомного профилирования авторы показали, что сверхэкспрессия комплекса метилтрансферазы влияла на трансляцию генов, обогащенных кодонами AGA и участвующих в клеточном цикле. Авторы идентифицировали тРНК Arg-TCT-4-1, имеющую ключевое значение в онкогенезе. Анализ протеома подтвердил участие METTL1 и Arg-TCT-4-1 в злокачественном перерождении клеток: происходит селективная активация обогащенных кодонами AGA генов, регулирующих клеточный цикл.

Понимание механизма модификации РНК при злокачественной трансформации клеток важно для дальнейшего изучения РНК-метилтрансферазы METTL1 как потенциальной мишени терапии рака.

Источник

Orellana, E.A. et al. METTL1-mediated m7G modification of Arg-TCT tRNA drives oncogenic transformation // Molecular Cell (2021) 81, 1–15. DOI: 10.1016/j.molcel.2021.06.031

Добавить в избранное

Вам будет интересно