Модифицированные частицы растительного вируса предотвращают образование метастазов у мышей

Наночастицы на основе вируса мозаики коровьего гороха, нацеленные на белок S100A9, снижают количество метастазов в легких у модельных мышей с индуцированными опухолями. Для таргетной доставки наночастиц оболочку вируса конъюгировали с пептидами, связывающими S100A9. Эти наночастицы эффективны как для профилактики метастазирования, так и для терапии.

Схема получения наночастиц на основе CPMV.

Credit: Chung Y.H., et al., 2021; DOI:  10.1002/advs.202101796 | CC BY 4.0

Метастазы в легкие при меланоме и раке молочной железы связаны с ухудшением прогноза для пациента. Применение химиотерапии таких случаях ограничено побочными эффектами, а назначение препаратов в субоптимальных дозах связано с развитием устойчивости опухолевых клеток. Чтобы решить эту проблему, ученые из США разработали терапевтические наночастицы на основе вируса мозаики коровьего гороха (CPMV), нацеленные на белок S100A9.

S100A9 — это кальций-связывающий белок, который работает как медиатор воспаления при раке и других заболеваниях. Он активно синтезируется при различных типах рака, поэтому его рассматривают как потенциальную мишень для терапии. Между синтезом S100A9 и ростом опухоли и метастазированием установлена прямая связь. (О роли S100A9 в ответе нейтрофилов — на PCR.NEWS.)

Эффективность внутриопухолевого введения CPMV ранее была показана на животных этой же группой. Вирус, безопасный для млекопитающих, действует как адъювант, активируя иммунную систему через толл-подобные рецепторы 2, 4 и 7. В результате происходит изменение микроокружения опухоли, уничтожение опухолевых клеток и активация адаптивного противоопухолевого иммунитета. Это ведет к образованию иммунологической памяти — ключевому фактору борьбы с метастазированием.

Опухоли создают градиент S100A9. В новой работе ученые предположили, что этот градиент можно использовать для направления CPMV в метастазы. Они сконструировали наночастицы на основе CPMV. Вирусные частицы были получены из инфицированных растений. Их конъюгировали с пептидами H6 или G3 — эти пептиды связываются с S100A9.

Анализ биораспределения показал, что частицы CPMV-H6 и CPMV-G3 при внутривенном введении накапливаются в легких здоровых мышей, чего не наблюдается для немодифицированного вируса. Авторы объясняют это экспрессией S100A9 в мукозальных тканях.

Чтобы оценить профилактическую эффективность CPMV, мышам вводили различные варианты наночастиц, а затем клетки меланомы. Контрольные мыши получили фосфатно-солевой буфер вместо вируса. Нативный CPMV дал уменьшение числа опухолевых узлов в 2,1 раза по сравнению с контролем. Наночастицы CPMV-H6 и CPMV-G3 снизили опухолевую нагрузку в легких в 14,8 и 3,5 раза. В аналогичном эксперименте с моделированием рака молочной железы у мышей, получивших частицы CPMV, через 21 день после лечения не детектировалась прогрессия опухоли.

В следующем эксперименте ученые проверили иммунотерапевтический потенциал наночастиц против установившихся опухолей. Мышам вводили клетки меланомы или рака молочной железы, а через несколько дней — различные варианты CPMV. В модели меланомы легкие мышей собирали через 18 дней для подсчета опухолевых узлов. Введение CPMV-H6 уменьшило количество опухолевых узлов в 2,7 раза по сравнению с контролем. Немодифицированный CPMV не дал терапевтического эффекта. В модели рака молочной железы мыши из контрольной группы и из группы CPMV погибли в течение 15 дней. Частицы CPMV-H6 сдерживали прогрессию рака и увеличили выживаемость.

Наконец, было показано, что пептиды H6 и G3 сами по себе не стимулируют иммунитет.

Авторы считают, что наночастицы CPMV, нацеленные на S100A9, могут в перспективе стать мощным средством профилактики метастазов у пациентов из групп риска, например, у тех, кто перенес хирургическое удаление меланомы или опухоли молочной железы.

Источник

Chung Y.H., et al. S100A9-Targeted Cowpea Mosaic Virus as a Prophylactic and Therapeutic Immunotherapy against Metastatic Breast Cancer and Melanoma. // Advanced Science (2021). Published online September 14, 2021; DOI: 10.1002/advs.202101796

Добавить в избранное

Вам будет интересно