Вирус мозаики коровьего гороха стимулирует противоопухолевый иммунитет

Предыдущие исследования показали, что РНК-содержащий вирус мозаики коровьего гороха (Cowpea mosaic virus, CPMV) или его пустые частицы (eCPMV) активируют противоопухолевый ответ при введении непосредственно в новообразования у мышей и собак. В новом исследовании ученые из США описали молекулярные основы иммуногенности CPMV и механизмы распознавания вирусных частиц иммунными клетками.

Эксперименты с мышиными спленоцитами (лейкоцитами из селезенки) продемонстрировали, при культивировании с CPMV или eCPMV клетки начинают секретировать ряд провоспалительных цитокинов и хемокинов, таких как фактор некроза опухоли альфа (TNFα), интерлейкин 6, MIP-1, CXCL10 и интерферон гамма (INFγ). Кроме того, CPMV, но не eCPMV индуцируют секрецию интерферонов I типа.

Ученые показали на мышиных клетках и на мышах с новообразованиями кожи, что стимулирующее действие CPMV и eCPMV опосредовано адаптерным белком MyD88, функционально связанным с толл-подобными рецепторами (TLR).

Дальнейшие эксперименты с трансгенной клеточной линией HEK-Blue и с мышиными спленоцитами продемонстрировали, что за распознавание CPMV и eCPMV иммунными клетками отвечают такие толл-подобные рецепторы, как TLR2 и TLR4. CPMV, но не eCPMV, также распознаются TLR7.

Чтобы выяснить, необходимы ли TLR2, 4 или 7 для терапии опухоли in situ, CPMV и eCPMV вводили в меланомы мышей с нокаутом различных TLR. CPMV сильнее замедляли рост опухоли, чем eCPMV. Оказалось, что наличие TLR2 или TLR4 не обязательно для развития противоопухолевого ответа. Однако двойной нокаут TLR2 и 4 полностью блокировал действие eCPMV и значительно снижал эффективность CPMV. Нокаут TLR7 также снижал силу иммунного ответа, вызванного введением CPMV, до уровня eCPMV. Таким образом, целые частицы сильнее снижали рост опухоли, чем пустые.

По этой причине авторы работы предположили, что важной составляющей в иммуногенности CPMV является его геном. Он представлен одноцепочечной РНК, которая и распознается TLR7. Именно благодаря этому иммунные клетки после стимуляции CPMV начинают секретировать интерфероны I типа, чего не происходит после стимуляции eCPMV — отсюда и бóльшая эффективность полных частиц CPMV по сравнению с пустыми.

Схожие результаты были получены и на человеческих мононуклеарных клетках периферической крови.

Таким образом, CPMV и eCPMV активируют противоопухолевый ответ за счет взаимодействия с MyD88-зависимыми толл-подобными рецепторами и последующей секреции провоспалительных цитокинов и хемокинов.