Мультиомное профилирование 116-летней женщины выявило факторы устойчивости к возрастным заболеваниям

Исследователи из Испании и коллабораторы изучили образцы, полученные от Марии Браньяс Мореры — женщины, которая прожила 117 лет и 168 дней. Она родилась в Сан-Франциско, но потом переехала в Испанию. Образцы отбирали в возрасте 116 лет. Для исследования Марию обозначили как М116.

Супердолгожители (люди старше 110 лет) предоставляют уникальные возможности для изучения старения и долголетия. Продолжительность жизни для женщин в Каталонии (где проживала М116) составляет в среднем 86 лет, но М116 превзошла этот возраст более, чем на 30 лет. Ученые попытались объяснить сочетание экстремального возраста и отсутствия серьезных возрастных заболеваний, таких как рак или нейродегенеративные расстройства, которых не было у М116 в отличие от ее родственников. Для этого был разработан комплексный «мультиомный проект» М116, включающий анализ генома, транскриптома, метаболома, протеома, микробиома и эпигенома в образцах крови, слюны, мочи или стула.

Исследователи обнаружили несколько молекулярных признаков, указывающих на экстремальный хронологический возраст М116. Анализ теломер показал, что М116 имела самую короткую среднюю длину теломер (около 8 кб) среди образцов всех обследованных здоровых людей. Это указывает на то, что ее долголетие было достигнуто в контексте предельно изношенных хромосом.

В геноме М116 были обнаружены редкие структурные варианты, самые крупные — делеция 3312,4 кб на хромосоме 4 и делеция 93,5 кб на хромосоме 17. Полногеномное секвенирование выявило 3,8 млн SNV, включая редкие гомозиготные варианты, которые не встречаются в контрольных европейских популяциях. Варианты находились в гене DSCAML1, связанном с иммунной функцией и сохранением когнитивных способностей; MAP4K3, связанном с регуляцией продолжительности жизни Caenorhabditis elegans, а также с аутоиммунными заболеваниями, раком и старением; TSPYL4 и NT5DC1, связанных с гомеостатической функцией легких. В дополнение к этой генетической защите, несмотря на преклонный возраст, клетки М116 продемонстрировали сохранную митохондриальную функцию.

В геномах клеток крови у М116 были выявлены мутации, связанные с клональным гемопоэзом неопределенного потенциала (CHIP), который обычно ассоциируется с повышенным риском злокачественных гематологических опухолей и сердечно-сосудистых патологий. Эти мутации находились в генах SF3B1 и TET2. Однако, что примечательно, супердолгожительница не имела онкологических или сердечно-сосудистых заболеваний.

Секвенирование РНК единичных иммунных клеток крови (scRNA-seq) показало наличие расширенного кластера В-клеток, ассоциированных с возрастом, накопление которых обычно связано с провоспалительной средой. Таким образом, образцы М116 демонстрировали маркеры, присущие очень старому организму.

Мультиомный анализ выявил у М116 исключительно эффективный липидный метаболизм, который ассоциирован с долголетием и отсутствием деменции, что подтверждалось низкими уровнями VLDL-холестерина и триглицеридов при очень высоком уровне «хорошего» HDL-холестерина. Сочетание эффективного липидного обмена с очень низкими уровнями воспалительных маркеров GlycA и GlycB, указывающих на минимальное системное воспаление, позволяет объяснить отличное сердечно-сосудистое здоровье супердолгожительницы и низкий кардиометаболический риск.

Одним из наиболее удивительных открытий мультиомного исследования стало то, что эпигеном супердолгожительницы выглядел «омоложенным»: все шесть использованных эпигенетических часов показали, что ее биологический возраст был значительно ниже хронологического, при этом анализ метилирования рибосомальной ДНК (rDNAm clock) показал замедление темпа старения на 23,17 года. Более того, М116 сохранила гиперметилированный статус повторов LINE-1, ALU и ERV, чего не наблюдается у большинства пожилых людей. Это, вероятно, также способствовало здоровому долголетию, предотвращая геномные нарушения.

Анализ микробиома М116 показал высокое альфа-разнообразие и содержание бактерий рода Bifidobacterium. Количество бактерий этого рода обычно падает с возрастом, но его наличие связывают с противовоспалительными реакциями и выработкой полезных короткоцепочечных жирных кислот, что согласуется с низким уровнем воспаления и эффективным липидным обменом М116. Ученые предполагают, что диета М116, включавшая регулярное потребление йогуртов, могла способствовать поддержанию этой «молодой» микробной экосистемы.

Используя полученные данные, авторы составили комплексный молекулярный портрет человека с высокой продолжительностью жизни. Ключевой вывод заключается в том, что экстремальное долголетие у человека, вероятно, характеризуется сосуществованием двух наборов признаков: маркеров старения (таких как укорочение теломер и CHIP) и сохранность здоровых эпигенетических и функциональных черт (низкое воспаление, «защитные» гены, омоложенный эпигеном). Это исследование иллюстрирует, что старение не обязательно сопровождается тяжелыми заболеваниями. Полученные результаты важны и для фундаментальной науки, так как предоставляют биомаркеры здорового старения и потенциальные мишени для разработки антивозрастных вмешательств.

Долгожители имеют меньше мутаций потери функции