Долгожители имеют меньше мутаций потери функции
Исследователи из США показали, что у долгожителей среди евреев ашкенази (637 человек) и их потомков (917 человек) встречается на 11–22% меньше мутаций потери функции, чем у контролей (595 человек). Анализ выявил 35 генов с пониженной частотой таких мутаций у долгожителей, 14 из них были подтверждены данными из UK Biobank.
Старение приводит к накоплению молекулярных повреждений, снижению физиологических функций организма и повышению риска развития заболеваний. Понимание механизмов, которые могут замедлить или предотвратить старение, имеет огромное значение для здравоохранения. Исследования на модельных организмах доказали огромное влияние генов на долголетие — внесение точечных мутаций в последовательности некоторых генов значительно увеличивает продолжительность жизни дрожжей, нематод, дрозофил и мышей. GWAS позволили выявить огромное количество генетических вариантов, связанных с долголетием. Однако они могут объяснить только 12% наследуемости высокой продолжительности жизни, так что должна быть велика роль редких вариантов. Редкие варианты, в частности, мутации потери функции (LOF), приводящие к сдвигу рамки считывания и затрагивающие сайт сплайсинга, а также нонсенс-мутации, требуют подробного изучения.
Исследователи из США использовали данные полноэкзомного секвенирования для сравнения количества редких LOF-мутаций у долгожителей среди евреев ашкенази (637 человек), их потомков (917 человек) и контрольной группы (595 человек). Если учесть даты рождения участников и даты привлечения их к исследованию, то у долгожителей наблюдается значительно меньшая нагрузка LOF-мутаций (на 11–22%) по сравнению с котролями. Этот эффект также был зафиксирован у их потомков. Анализ на уровне генов выявил 35 генов с пониженной частотой LOF-мутаций у долгожителей, 14 из них были подтверждены данными из UK Biobank. Эти гены были связаны с метаболизмом гиалуроновой кислоты, функционированием G-белковых рецепторов, посттрансляционной модификацией белков и митохондриальной трансляцией.
Среди идентифицированных генов методом менделевской рандомизации ученые выделили три кандидата на роль генов долголетия: RGP1, PCNX2 и ANO9. Для этого они проанализировали открытые данные. Эти гены показали стабильные ассоциации с различными возрастными признаками.
Генетическая предрасположенность к долголетию у долгожителей позволяет им избегать возрастных заболеваний, таких как сердечно-сосудистые болезни и деменция. Долгожители демонстрируют значительно меньшую частоту вредоносных мутаций, что помогает им сохранять функциональность клеток и тканей на протяжении долгих лет.
Авторы подчеркивают, что требуется дальнейшая валидация и функциональная характеристика выявленных генов и путей для более глубокого понимания их роли в продлении жизни.
Получены индуцированные плюрипотентные стволовые клетки долгожителей
Источник:
Ying et al., Depletion of loss-of-function germline mutations in centenarians reveals longevity genes. // Nat Commun 15, 9030 (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-52967-2