Долгожители имеют меньше мутаций потери функции

Старение приводит к накоплению молекулярных повреждений, снижению физиологических функций организма и повышению риска развития заболеваний. Понимание механизмов, которые могут замедлить или предотвратить старение, имеет огромное значение для здравоохранения. Исследования на модельных организмах доказали огромное влияние генов на долголетие — внесение точечных мутаций в последовательности некоторых генов значительно увеличивает продолжительность жизни дрожжей, нематод, дрозофил и мышей. GWAS позволили выявить огромное количество генетических вариантов, связанных с долголетием. Однако они могут объяснить только 12% наследуемости высокой продолжительности жизни, так что должна быть велика роль редких вариантов. Редкие варианты, в частности, мутации потери функции (LOF), приводящие к сдвигу рамки считывания и затрагивающие сайт сплайсинга, а также нонсенс-мутации, требуют подробного изучения.

Исследователи из США использовали данные полноэкзомного секвенирования для сравнения количества редких LOF-мутаций у долгожителей среди евреев ашкенази (637 человек), их потомков (917 человек) и контрольной группы (595 человек). Если учесть даты рождения участников и даты привлечения их к исследованию, то у долгожителей наблюдается значительно меньшая нагрузка LOF-мутаций (на 11–22%) по сравнению с котролями. Этот эффект также был зафиксирован у их потомков. Анализ на уровне генов выявил 35 генов с пониженной частотой LOF-мутаций у долгожителей, 14 из них были подтверждены данными из UK Biobank. Эти гены были связаны с метаболизмом гиалуроновой кислоты, функционированием G-белковых рецепторов, посттрансляционной модификацией белков и митохондриальной трансляцией.

Среди идентифицированных генов методом менделевской рандомизации ученые выделили три кандидата на роль генов долголетия: RGP1, PCNX2 и ANO9. Для этого они проанализировали открытые данные. Эти гены показали стабильные ассоциации с различными возрастными признаками.

Генетическая предрасположенность к долголетию у долгожителей позволяет им избегать возрастных заболеваний, таких как сердечно-сосудистые болезни и деменция. Долгожители демонстрируют значительно меньшую частоту вредоносных мутаций, что помогает им сохранять функциональность клеток и тканей на протяжении долгих лет.

Авторы подчеркивают, что требуется дальнейшая валидация и функциональная характеристика выявленных генов и путей для более глубокого понимания их роли в продлении жизни.

Получены индуцированные плюрипотентные стволовые клетки долгожителей