Мультиомное профилирование метастазов рака желудка выявило их уязвимые точки

Среди онкологических заболеваний рак желудка занимает третье место в мире по смертности. Метастазы в брюшину на поздних стадиях заболевания и последующее развитие злокачественного асцита в большинстве случаев приводят к смерти пациентов, поскольку терапевтические пути лечения отсутствуют; средняя общая выживаемость составляет 3–6 месяцев. Японские исследователи обнаружили отличия метастазов от первичных видов рака желудка и другие особенности на молекулярном уровне, которые открывают пути для таргетной терапии этого опасного вида рака.

Авторы статьи в журнале Nature Cancer получили от пациентов опухолевые клетки, а затем исследовали созданные на их основе клеточные линии. Исследование включало полногеномное секвенирование, РНК-секвенирование, анализ иммунопреципитации хроматина с последующим секвенированием, профилирование метилирования. Исследователи подсчитывали соматические мутации, мутационные сигнатуры, изменения числа копий, вариации экспрессии генов. Всего было проанализировано 233 образца (образцы асцитной жидкости, мононуклеарные клетки периферической крови и клеточные линии) от 98 пациентов.

Авторы показали, что клетки метастазов рака желудка характеризуются многочисленными генетическими изменениями в сигнальных путях митоген-активируемой протеинкиназы MAP, рецепторной тирозинкиназы RTK-Ras и гена супрессора опухолевого роста ТР53. Около половины изменений в перитонеальных метастазах, связанных с киназами RTK или MAP, по-видимому, поддаются таргетному лечению.

Кроме того, в клеточных линиях рака желудка, способные к метастазированию, авторы обнаружили два подтипа. Они отличались фенотипически — один не имел признаков эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП; приобретение эпителиальными клетками фенотипа мехенхимальных), второй имел. Но отличия прослеживались также на генетическом и транскрипционном уровне. Для первого подтипа были характерны активные суперэнхансеры в локусах, содержащих гены факторов транскрипции ELF3, KLF5 и EHF. Второй подтип характеризовался выраженной экспрессией ключевого фактора транскрипции пути TGF-β — SMAD3, а также потерей генов CDKN2A/B; соответственно, в этой подгруппе активировался сигнальный путь TGF-β и усиливалась экспрессия эффектора транскрипции TEAD1.

Авторы показали, что для лечения рака второго подтипа, связанного с усилением пути TGF-β, можно использовать ингибиторы TEAD, в частности, K-975, ранее исследованный на мышиной модели. пути передачи сигнала от фактора усиления транскрипции. Это позволит избежать устойчивости опухоли к терапии и может стать перспективной стратегией для лечения рака желудка с признаками ЭМП, который в настоящее время имеет один из самых неблагоприятных прогнозов.