Суворексант может снизить риск развития зависимости от опиоидов

Ежегодно от передозировки опиоидами в США погибает более 76 тысяч человек — значительно больше, чем в автокатастрофах. Опиоиды назначают для облегчения боли при серьезных ожогах, раке, воспалении суставов, серповидноклеточной анемии, повреждении костей и многих других болезненных состояниях, при которых другие группы анальгетиков неэффективны. Однако чрезмерное употребление опиоидов опасно. Авторы статьи в Nature Mental Health обнаружили, что суворексант, препарат от бессонницы, препятствует развитию зависимости от опиоидов, при этом не снижая их обезболивающего действия.

Расстройство употребления героина у людей и хроническое введение опиоидов мышам приводят к увеличению количества и уменьшению размера гипокретиновых нейронов. (Hcrt-нейроны находятся главным образом в гипоталамусе, отделе промежуточного мозга, который контролирует температуру тела, аппетит, чувство жажды и процессы засыпания и пробуждения.) Кокаин и фентанил вызывали похожие эффекты у крыс. Хроническое введение морфина мышам увеличивает аксональные проекции Hcrt в вентральную область покрышки (VTA), повышает уровень тирозингидроксилазы (TH) в VTA и количество обнаруженных клеток TH+ в VTA, а также активирует микроглию в VTA и гипоталамусе. Было показано, что Hcrt выделяется в мозгу крыс и человека при выполнении задач, которые нравятся, тем самым участвуя в работе системы вознаграждения.

Известно, что дофаминовые нейроны, особенно те, которые находятся в VTA, играют значительную роль в развитии опиоидной зависимости. Hcrt-нейроны и дофаминовые нейроны эволюционно связаны как с нейрохимической, так и с анатомической точки зрения. Пластичность VTA, связанная с вознаграждением при употреблении наркотиков, требует функциональных рецепторов Hcrt. Аксон Hcrt проецируется на VTA, но редко контактирует напрямую с дофаминовыми нейронами в этой области, что предполагает механизм объемной передачи сигнала (не связанной с синапсами). Также недавние исследования отмечают роль микроглии в развитии опиоидной зависимости.

Ученые из Университета Калифорнии в Лос-Анджелесе хотели проверить гипотезу о влиянии блокировки рецепторов Hcrt на развитие опиоидной зависимости. Ранее та же группа авторов установила, что у людей с героиновой зависимостью и у мышей, получавших подкожные инъекции морфина (50 мг/кг) в течение 14 и более дней, увеличивается количество и уменьшается размер Hcrt-нейронов. Этот эффект связан не с нейрогенезом или переопределением нейротрансмиттера, а скорее с увеличением продукции Hcrt — в результате детектируется больше Hcrt-нейронов,. Изменения количества и размера нейронов блокировались при введении мышам антагониста опиоидных рецепторов налтрексона, следовательно, эффекты морфина на количество и размер нейронов Hcrt опосредованы опиоидными рецепторами. Однако налтрексон снижал и анальгетический эффект опиоидов.

Затем ученые протестировали другой антогонист морфина, суворексант. Суворексант, который мышам вводили за 60 минут до инъекции морфина в течение 14 дней, полностью предотвращал увеличение количества нейронов Hcrt. Кроме того, суворексант практически полностью устранил изменения в количестве и размере клеток микроглии, вызванные морфином, в анализируемых областях, то есть уменьшил воспалительный ответ микроглии на морфин. Наконец, ежедневное введение морфина в течение 14 дней увеличивало интенсивность иммунофлуоресцентного окрашивания Hcrt аксонов в VTA, однако введение суворексанта за 60 минут до введения морфина предотвращало и этот эффект.

Мыши, ожидающие ежедневной дозы морфина, активнее бегают в колесе (поведение предвкушения). Оказалось, что суворексант ингибирует это поведение. Более того, блокировка рецепторов Hcrt с помощью суворексанта у морфинзависимых животных значительно уменьшала общие соматические признаки отмены опиоидов, вызванные инъекцией антагониста опиоидных рецепторов налоксона. И самое важное открытие: анальгетический эффект морфина оставался неизменным при введении суворексанта.

Эти результаты указывают на важную роль системы гипокретина в анатомической и поведенческой реакции на хроническое воздействие опиоидов. Назначение суворексанта или других антагонистов рецепторов Hcrt пациентам, получающим опиоиды для облегчения боли, может существенно снизить снизит риск развития опиоидной зависимости. Однако потребуются клинические испытания на различных популяциях, чтобы использовать новый подход в клинической практике.

Малая молекула повышает эффективность налоксона при передозировках опиоидов