Олигодендроциты производят амилоид бета при болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера — нейродегенеративное заболевание, характеризующееся накоплением бета-амилоида (Aβ) в мозге. Исследователи из Великобритании установили, что важную роль в продукции и накоплении бета-амилоида играют олигодендроциты — тем самым они участвуют в развитии нейронной дисфункции при болезни Альцгеймера. Избирательного подавления производства бета-амилоида в олигодендроцитах у мышей, на которых смоделировали болезнь Альцгеймера, оказалось достаточно для устранения аномальной гиперактивности нейронов.

Credit:
123rf.com

Болезнь Альцгеймера — нейродегенеративное заболевание, от которого страдают миллионы людей по всему миру. Накопление бета-амилоида (Aβ) наблюдается на ранних стадиях развития болезни и поэтому важно для понимания патофизиологии и разработки терапии. Одна из первых реакций нейронов на такое накопление Aβ — это аномальное увеличение возбудимости. Однако нейроны не единственные клетки, реагирующие на Aβ. Недавно транскриптомные исследования показали изменения не только в нейронах, но и в микроглии и астроцитах, а также в олигодендроцитах. Олигодендроциты — клетки центральной нервной системы, участвующие в миелинизации аксонов. Изменения в этих клетках при болезни Альцгеймера было продемонстрировано на мышиных моделях и людях. Эти данные указывают на то, что, вероятно, не только нейроны, но и клетки глии могут производить Aβ и влиять на течение болезни.

В недавно опубликованном исследовании ученые из Великобритании показали, что олигодендроциты человека содержат все компоненты, необходимые для производства Aβ, и что человеческие олигодендроциты продуцируют растворимый Aβ в условиях in vitro. Селективного подавления продукции Aβ олигодендроцитами в мышиной модели болезни Альцгеймера оказалось достаточно для того, чтобы вернуть активность нейронов в норму.

Для выявления типов клеток в головном мозге, которые сами по себе способны производить Aβ, ученые использовали четыре общедоступных набора данных секвенирования РНК единичных ядер (snRNA-seq) и оценили уровни экспрессии генов, участвующих в производстве Aβ: предшественника бета-амилоида (APP), бета-секретазы (BACE1) и компонентов гамма-секретазы (PSEN1, PSEN2, никастрин (NCSTN), APH1A, APH1B, PSENEN). Было обнаружено, что, за исключением пресенилина 2 (PSEN2), который необязателен для работы гамма-секретазы в присутствии PSEN1, олигодендроциты обладают повышенной экспрессией всех этих генов. Интересно, что уровень экспрессии этих генов в олигодендроцитах был выше, чем в нейронах. За исключением нейронов и олигодендроцитов, ни один другой изученный тип клеток не демонстрировал высокой экспрессии генов, необходимых для производства Aβ. Это предполагает, что олигодендроциты — единственные глиальные клетки, способные к продукции бета-амилоида. Аналогичные результаты авторы получили и на протеомном уровне. Более того, иммунохимическое окрашивание олигодендроцитов мышей подтвердило наличие APP и BACE1.

Чтобы подтвердить эти результаты и определить, изменяется ли способность олигодендроцитов производить Aβ при болезни Альцгеймера, исследователи провели гибридизацию in situ в тканях мозга пациентов с болезнью Альцгеймера. Они использовали посмертные образцы пациентов со спорадической формой болезни Альцгеймера (sAD) и контрольную группу без заболевания. Анализ проводили на MBP (этот ген экспрессируется исключительно в олигодендроцитах в центральной нервной системе), APP и BACE1. Ученые обнаружили, что около 80% олигодендроцитов экспрессируют одновременно APP и BACE1 в слоях 5/6 мозга как у пациентов с sAD, так и в контрольной группе, что указывает на их способность производить Aβ. Неожиданно у пациентов с sAD наблюдалось увеличение числа олигодендроцитов в слоях 5/6 префронтальной коры мозга. Эти олигодендроциты также экспрессировали APP вместе с BACE1 и были способны производить Aβ. Наблюдаемое увеличение числа олигодендроцитов, способных к производству Aβ, в мозге пациентов с sAD предполагает, что продукция Aβ олигодендроцитами может играть важную и ранее недооцененную роль в патогенезе заболевания.

Ученые дифференцировали олигодендроциты из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека (iPSC), чтобы выяснить, действительно ли они продуцируют Aβ. Производство бета-амилоида олигодендроцитами подтвердилось на всех исследованных линиях, причем оно существенно снижалось при введении ингибитора BACE1 NB-360 — иными словами, производство Aβ в олигодендроцитах зависит от BACE1. Сранвение олигодендроцитов и корковых нейронов, полученных из iPSC, показало, что олигодендроциты производят больше Aβ, что соответствует данным snRNA-seq. Более того, олигодендроциты производили более длинные амилоидные пептиды, которые более склонны к агрегации.

Чтобы исследовать, имеют ли эти особенности производимого олигодендроцитами Aβ значение для образования амилоидных бляшек in vivo, ученые получили линию мышей с нокаутом BACE1 в олигодендроцитах или нейронах. За основу взяли линию AppNL-G-F — одну из мышиных моделей болезни Альцгеймера. У животных с нокаутом BACE1 в олигодендроцитах количество бляшек снижалось примерно на 25%, тогда как при нокауте в нейронах бляшки в коре исчезали практически полностью. Примечательно, что нокаут BACE1 в олигодендроцитах существеннее снижал площадь бляшек в слоях коры 5/6 по сравнению со слоями 2/3, в частности, в ретроспленальной коре, которая известна как уязвимое место раннего отложения бляшек и функционального нарушения при болезни Альцгеймера, хотя и не в моторной коре. Похожая тенденция к уменьшению количества бляшек на 20-30% также наблюдалась в области CA1 гиппокампа и мозолистом теле. Эти результаты согласуются с анализом данных snRNA-seq, где олигодендроциты имели высокую экспрессию генов, необходимых для производства Aβ, во всех наборах данных из различных областей мозга. К тому же, нокаут BACE1 в олигодендроцитах нормализовал отклонения в активности нейронов у мышей AppNL-G-F без нарушения электрофизиологической целостности кортикально-гиппокампальной сети. В совокупности эти данные указывают на то, что Aβ, производимый олигодендроцитами, сам по себе уже способен участвовать в патологическом увеличении возбудимости нейронов.

Таким образом, данное исследование показало, что олигодендроциты служат важным источником бета-амилоида при болезни Альцгеймера и тем самым вносят вклад в патогенез заболевания. Эти результаты указывают на возможность использования олигодендроцитов в качестве мишени для лечения болезни Альцгеймера.


Развитию болезни Альцгеймера способствуют реактивные астроциты


Источник

Rajani RM, et al. Selective suppression of oligodendrocyte-derived amyloid beta rescues neuronal dysfunction in Alzheimer’s disease. // PLoS Biol 22(7): e3002727 (2024). DOI: 10.1371/journal.pbio.3002727


Добавить в избранное