Мутантные формы p53 провоцируют образование онкогенных амилоидов белками p63 и p73

Белок p53 — транскрипционный фактор, регулирующий деление клеток. Он вызывает апоптоз клеток, которые могут дать начало опухоли. Мутации в p53 встречаются более чем в половине опухолей, и их наличие ассоциировано с худшим прогнозом. Мутантная форма p53 образует амилоиды, что связано с опухолеобразованием. Этот процесс может стать новой терапевтической мишенью. Также было показано, что мутантная форма p53 воздействует на транскрипционные факторы p63 и p73, способствуя образованию рака. Однако механизм этого действия не до конца понятен. Бразильские исследователи изучили особенности поведения ДНК-связывающего домена p53 (p53С) при контакте с p63 и p73 и пришли к выводу, что p53C может инициировать фазовый переход этих белков в нерастворимую форму.

Даже в норме p53 проявляет необычные физические свойства. Исследователи показали, что p53С способен претерпевать фазовое разделение жидкость-жидкость и образовывать капельные конденсаты в жидких средах. Такое же фазовое поведение характерно и для белков p63C и p73C. Белок p53C дикого типа может образовывать амилоиды в широком интервале температур (4–37°С) при определенных условиях. А наличие мутации M237I увеличивает способность белка формировать амилоид приблизительно в пять раз. Однако p63C и p73C в норме не способны к агрегации с образованием нерастворимых амилоидов.

Исследователи оценили влияние p53C и мутантных форм этого белка на фазовое поведение белков p63C и p73C. Взаимодействие капельных конденсатов p63C и p73C с амилоидами p53C или p53C M237I приводило к тому, что они начинали тоже образовывать амилоидные структуры. Более подробный анализ показал, что концентрация p53С, необходимая для формирования амилоидов p63C, очень мала. Взаимодействие с p53C M237I является в три раза более эффективным индуктором фазового перехода, чем с p53C дикого типа. Также авторы изучили влияние других мутаций в ДНК-связывающим домене p53C на агрегацию p63C. Оказалось, что мутации R249S и R248Q, дестабилизирующие p53C, еще более эффективны.

При ко-экспрессии нативной или мутантной формы p53 с p63 или p73 в клетках карциномы легкого эти белки чаще всего находились в ядрышках. Там они претерпевали переход из конденсата в амилоид, что было подтверждено при помощи FRAP-микроскопии.

Задавшись целью установить, существуют ли способы уменьшить амилоидогенную активность p53, исследователи протестировали влияние гепарина на агрегацию p63 и p73. Оказалось, что в присутствии гепарина p53C и p53C M237I менее эффективно индуцировали формирование амилоидов. Таким образом, разработка терапевтических агентов, способных тормозить разделение фаз жидкость-жидкость, обусловленное накопление p53 в опухолевых клетках, может помочь в борьбе с онкологическими заболеваниями.

Ожирение, болезнь Альцгеймера и сердечно-сосудистые заболевания связаны через амилоид