Мутации в генах интерферонового ответа связаны с угрожающей жизни формой COVID-19

О начале масштабного исследования COVID Human Genetic Effort, посвященного генетическим факторам риска тяжелой коронавирусной инфекции, было объявлено в марте этого года. Исследование включает полноэкзомное и полногеномное секвенирование пациентов с COVID-19. Первые результаты проекта были опубликованы 24 сентября в Science в виде двух статей. Авторы выяснили, что у 3,5% пациентов с тяжелой формой коронавирусной инфекции нарушена работа генов, ответственных за выработку интерферонов 1 типа (IFN-I). Кроме того, со степенью тяжести COVID-19 ассоциировано наличие аутоантител к IFN-I.

В первой работе исследовались геномы и экзомы 659 пациентов с угрожающей жизни формой COVID-19. Ученые искали редкие несинонимичные замены в локусах, отвечающих за TLR3- и IRF7-зависимый интерфероновый ответ, так как известно, что мутации в генах, вовлеченных в пути TLR3и IRF, связаны с тяжелым протеканием гриппа и других вирусных инфекций. Влияние найденных замен на уровень интерферонов и восприимчивость к SARS-CoV-2 было проверено экспериментально на культурах клеток.

Ученые выявили четырех пациентов с биаллельными вариантами генов IFR3 и IFNAR1 и 113 пациентов, несущих моноаллельные варианты в 12 локусах: TLR3, UNC93B1, TICAM1, TRAF3, TBK1, IRF3, IRF7, IFNAR1, IFNAR2, STAT1, STAT2, IRF9. Всего было определено 118 вариантов в 13 генах, среди этих вариантов были как известные, так и новые. Было показано, что 24 варианта восьми генов (TLR3, UNC93B1, TICAM1, TBK1, IRF3, IRF7, IFNAR1, IFNAR2), обнаруженные у 23 из 659 пациентов, приводят к нарушению функции гена. Анализ активированных T-клеток от пациентов in vitro показал, что мутации делают клетки более чувствительными к коронавирусной инфекции. Концентрация же IFN-α в крови 10 из 23 носителей мутаций была ниже 1 пг/мл.

Таким образом, врожденные дефекты генов, связанных TLR3- и IRF7-зависимой продукцией IFN-I, обнаружены у 3,5% пациентов с угрожающей жизни формой COVID-19 различного пола, возраста (17–77 лет) и происхождения. Авторы предполагают, что применение IFN-I на ранней стадии инфекции может иметь терапевтический эффект для таких пациентов.

В другой работе ученые, основываясь на наблюдениях за пациентами с COVID-19 и литературных данных о других инфекциях, проверили связь наличия нейтрализующих аутоантител к IFN-I со степенью тяжести COVID-19.

Исследование проводили на 987 пациентах с угрожающей жизни коронавирусной пневмонией, 663 индивидах с легкой или асимптоматической формой COVID-19 и 1 227 здоровых участниках, образцы крови которых были собраны до пандемии. С помощью ИФА оценивалось наличие аутоантител к IFN-α2 и IFN-ω. Среди тяжелых больных 13,7% имели аутоантитела как минимум к одному типу IFN-I, в то время как у пациентов с легкой или бессимптомной формой COVID-19 таких аутоантител не наблюдалось. Далее выяснилось, что все пациенты, у которых обнаружили аутоантитела к IFN-α2 (22 человека), имели также антитела ко всем 13 подтипам IFN-α. Нейтрализующая активность антител была подтверждена in vitro.

Авторы отмечают, что доля мужчин с аутоантителами к IFN-I в рассмотренной выборке больных с угрожающей жизни формой COVID-19 была намного выше (94%), чем среди пациентов без аутоантител (75%). Кроме того, пациенты с аутоантителами были немного старше, чем пациенты без антител. Ученые считают, что результаты исследования имеют непосредственную клиническую значимость. Во-первых, скрининг пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, на аутоантитела к IFN-I поможет своевременно определить риск развития угрожающего жизни состояния. Во-вторых, полученные данные могут дать ключ к новым терапевтическим подходам: так, введение IFN-α пациентам с аутоантителами к этому типу интерферонов может не иметь клинического, тогда как инъекции или ингаляции IFN-β могут дать результат.

Таким образом, две работы, выполненные командой Казановы и Су, подчеркивают роль IFN-I в борьбе с инфекцией SARS-CoV-2, что важно для выявления пациентов с высоким риском осложнений и подборе оптимальной терапии.