Мутации в гене STAT3 — драйверы аутоиммунных заболеваний при лейкозе

Ассоциация между раковыми и аутоиммунными заболеваниями до сих пор остается малоизученной. Т-клеточный лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов (T-LGL) — пример сочетания ракового заболевания с аутоиммунным. Для него характерно присутствие одного или нескольких многочисленных клонов CD8⁺ Т-лимфоцитов с патологическим фенотипом. Международная группа ученых показала, что мутации приобретения функции (GOF) в гене STAT3 приводят к накоплению клонов CD8⁺ Т-клеток, несущих фенотип, подобный T-LGL.

STAT3 кодирует сигнальный белок и активатор транскрипции, который, в том числе, участвует в ответе клетки на сигналы рецепторов. Показано, что 50% пациентов с T-LGL несут GOF мутации в гене STAT3, у 8% подобных мутаций множество. Среди последних значительно повышена частота аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит (50% пациентов против менее 1% в контрольной популяции). При этом до сих пор не было понятно, являются ли мутации причиной или следствием аутоиммунных нарушений.

Ученые исследовали полученных при помощи генной инженерии мышей, несущих GOF мутации K658N и T716M в гене STAT3. Они относятся к мутациям, наиболее часто встречающимся у пациентов с T-LGL. Авторы наблюдали значительные патологические эффекты, такие как потеря веса, повреждения кожного покрова и повышенная смертность у мышей, несущих мутации как в гетерозиготном (HET), так и в гомозиготном (HOM) состоянии.

Анализ состава иммунных клеток показал, что у мутантных мышей увеличивалась численность CD8⁺ Т-клеток (в 12–13 раз у HOM-мышей и в 2–6 раз у HET-мышей). Анализ также показал повышенную численность Т-клеток, экспрессирующих рецептор NKG2D. Его экспрессия связана с STAT3; он также способен вызывать аутоиммунные заболевания у лабораторных мышей. Повышенная экспрессия NKG2D характерна и для пациентов с T-LGL. NKG2D⁺ клетки несли атипичный для мышей дикого типа фенотип.

Далее авторы изучили образцы крови 11 пациентов с аутоиммунными и лимфопролиферативными заболеваниями, ассоциированными с GOF мутациями в гене STAT3. Анализ показал повышенную численность CD8⁺ Т-клеток, а также увеличение экспрессии на них NKG2D и CD57, что является одним из диагностических признаков T-LGL.

Секвенирование РНК показало изменения профилей экспрессии в CD8⁺ Т-клетках у пациентов с GOF мутациями гена STAT3 по сравнению с контрольной группой. При этом наблюдалось значительное расширение отдельных клональных генотипов.

Изменение профиля экспрессии в NKG2D⁺ CD8⁺ Т-клетках было подтверждено и на мышах. В этих клетках изменилась экспрессия 4667 генов по сравнению с общей популяцией CD8⁺ клеток у того же животного. При этом у всех животных ученые наблюдали расширение численности нескольких клональных генотипов CD8⁺ Т-клеток, что указывает на то, что GOF мутации гена STAT3 сами по себе не могут быть причиной моноклонального T-LGL.

Далее авторы изучили сигнальные пути, активность которых ведет к повышению численности NKG2D⁺ CD8⁺ Т-клеток. Исследование показало, что блокировка сигнальных путей NKG2D и интерлейкинов IL15 и IL2 значительно снижала численность NKG2D⁺ CD8⁺ Т-клеток.

Наконец, ученые показали, что у мышей, которым был пересажен костный мозг от мышей с GOF мутациями гена STAT3, развивались характерные патологии, что свидетельствует о том, что присутствие мутации в кроветворных органах достаточно для развития симптомов. Ученые также показали, что уменьшение численности CD8⁺ Т-клеток при помощи CD8-специфичных антител вело к значительному снижению уровня патологических симптомов у мышей, получивших костномозговой трансплант, что свидетельствует о том, именно патологичные CD8⁺ Т клетки ответственны за развитие симптомов, ассоциированных с GOF мутациями в STAT3.

Таким образом, ученые показали, что GOF мутации гена STAT3 являются причиной, а не следствием аутоиммунных заболеваний. Они указывают на необходимость более подробного тестирования CD8⁺ Т-клеток у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, а также говорят о разработке ингибиторов STAT3/NKG2D/IL15 для лечения T-LGL и аутоиммунных заболеваний, характеризующихся изменениями в CD8⁺ клетках.

Пандемия чумы сделала нас более чувствительными к аутоиммунным заболеваниям