Мутация, связанная с псориазом, нарушает моторику кишечника

CARD14 представляет собой сигнальный белок, который экспрессируется в коже и слизистых оболочках. Активирующие мутации в его гене ассоциированы с развитием псориаза, а инактивирующие — с атопическим дерматитом. Вместе с белками BCL10 и MALT1 CARD14 формирует комплекс, активирующий сигнальные пути NF-κB и MAPK, и таким образом участвует в регуляции деления и дифференцировки клеток, а также воспалительных реакций. При этом роль CARD14 в других тканях помимо кожи оставалась практически неизученной, хотя известно, что его экспрессия усиливается при язвенном колите. 

Чтобы уточнить функцию этого белка в кишечнике, исследователи из Бельгии, Испании и Великобритании получили трансгенных мышей, в клетках кишечного эпителия которых экспрессировалась гиперактивированная мутантная форма CARD14(E138A), встречающаяся у людей с псориазом. У мышей с такой мутацией усиливалась инфильтрация слизистой оболочки кишечника нейтрофилами, эозинофилами и дендритными клетками, а также повышалась экспрессия провоспалительных генов (Tnf, Ccl20, Nos2, Cxcl2). Однако, несмотря на картину слабо выраженного воспаления, морфологических признаков повреждения эпителия или нарушения проницаемости эпителиального барьера авторы не выявили. Кроме того, у мышей не наблюдалось потери массы тела, диареи и кишечных кровотечений — признаков тяжелого течения воспалительных заболеваний кишечника.

Неожиданным результатом стало развитие ректального пролапса у почти трети (31%) трансгенных мышей. Дальнейший анализ скорости транзита через ЖКТ показал, что у мышей с мутацией в CARD14 на 40% замедлялось продвижение содержимого кишечника. При этом снижение скорости не было связано с замедлением выхода пищи из желудка — изменения затрагивали непосредственно кишечную перистальтику, то есть у мышей возникали функциональные нарушения, аналогичные запорам у людей. Исследователи также установили, что причиной нарушений перистальтики не была инфильтрация нейтрофилами, как это бывает у пациентов после операций на кишечнике. Не нашла подтверждения и гипотеза о гибели или дисфункции нервных клеток кишечника. Тогда ученые предположили, что нарушения моторики кишечника могут быть вызваны нарушением связей между эпителием и нервной системой.

Исследователи провели секвенирование РНК клеток эпителия тонкой и толстой кишки трансгенных и контрольных мышей. Помимо повышения экспрессии генов, ассоциированных с провоспалительным NF-κB-сигналингом (Tnf, Cxcl1, Ccl20, Il1b), они обнаружили выраженное снижение экспрессии генов, которые кодируют антимикробные пептиды (Lyz1, Defa26, Defa35), вырабатываемые клетками Панета. Одновременно изменился уровень экспрессии генов, кодирующих гастроинтестинальные гормоны (Gcg, Pyy и другие) и белки — участники метаболизма желчных кислот (Abcg5, ApoB, Fabp6, Fgf15). Изменения в их обмене могут усиливать или, наоборот, тормозить моторику кишечника, что, по мнению авторов, объясняет часть наблюдаемых эффектов.

На следующем этапе ученые сосредоточились на клетках Панета. Чтобы выяснить, связано ли снижение уровня лизоцима и других антимикробных пептидов с дисфункцией этих клеток или их отсутствием вследствие нарушения дифференцировки кишечного эпителия, они использовали метод трансмиссионной электронной микроскопии. Количество клеток Панета у трансгенных мышей оказалось таким же, как у здоровых животных. Кроме того, внедрение мутантного варианта гена только в клетки Панета не влияло на их функции, что свидетельствовало о более сложном нарушении межклеточных взаимодействий в эпителиальном пласте (в рамках данной работы, однако, ученым не удалось уточнить механизмы этого сигналинга).

Изменения микробиоты, по всей видимости, являются еще одним компонентом патогенеза нарушений моторики у трансгенных мышей. В пользу этой версии говорит тот факт, что у животных, выращенных в стерильных условиях или получавших антибиотики широкого спектра, замедление моторики нивелировалось. По всей видимости, у мышей с активирующими мутациями в CARD14 затруднен контроль колонизации кишечника бактериями, что приводит к воспалению и нарушению межклеточных взаимодействий в эпителиальном пласте.
Хотя у людей с мутацией CARD14(E138A) пока не сообщалось о подобных кишечных нарушениях, исследователи считают, что они могли просто оставаться незамеченными из-за недостаточной осведомленности врачей. Запоры — одно из самых распространенных функциональных расстройств: ими страдает до одной шестой части населения. В то же время мутации CARD14 встречаются редко, и их вклад в патогенез запоров может быть ограниченным. Тем не менее, полученные результаты вносят вклад в понимание взаимодействий между кожей, кишечником, нервной системой и микробиотой.

У пациентов без кожных проявлений псориаза может сохраняться системное воспаление