Мышей от аллергической астмы защитила двойная вакцина против IL-4 и IL-13

Французская компания Neovacs в коллаборации с Национальным институтом здравоохранения и медицинских исследований и Институтом Пастера разработали двойную вакцину против аллергической астмы и протестировали ее на мышах.

Для аллергической астмы характерны повышенные уровни иммуноглобулинов IgE, цитокинов IL-4 и IL-13, гиперреактивность дыхательных путей, чрезмерное выделение слизи и эозинофилия. В настоящее время для терапии заболевания одобрены моноклональные антитела против IgE или IL-4 и IL-13, однако такое лечение стоит дорого и продолжается всю жизнь. Цитокины IL-4 и IL-13 — подтвержденные мишени для терапии астмы, а значит, их можно использоваться для оптимизации лечения. Альтернативой моноклональным антителам может стать вакцина.

Авторы новой работы создали конъюгированные вакцины на основе киноидов IL-4 и IL-13: мышиные цитокины сшивали с нетоксичным мутантным вариантом дифтерийного токсина CRM₁₉₇, выполняющим роль носителя. Конъюгаты получили обозначения IL-4-K и IL-13-K. На первом этапе мышам внутримышечно вводили IL-4-K и IL-13-K по отдельности или их комбинацию вместе с эмульсией сквалена в качестве адъюванта. Инъекции делали четыре раза: в первую, вторую, пятую и восьмую недели эксперимента. После иммунизации вес и поведение мышей не изменились. Высокие титры антител к IL-4 и IL-13 детектировались уже на шестую неделю после первой инъекции. Антитела обладали сильной нейтрализующей активностью, которая наблюдалась у мышей и через год после первичной иммунизации.

Далее ученые проверили профилактическую эффективность киноидов. Чтобы воспроизвести человеческую хроническую астму, иммунизированным и контрольным мышам вводили интраназально экстракт пылевых клещей (house dust mite, HDM). Контрольные мыши, получившие HDM, демонстрировали гиперреактивность дыхательных путей, тогда как у вакцинированных мышей реактивность была снижена. Вакцинация также устраняла и другие признаки астмы: сокращала количество эозинофилов в бронхоальвеолярном лаваже, предотвращала перибронхиолярное воспаление и снижала уровень IgE, специфичных к клещам. При этом IL-4-K и IL-13-K по отдельности устраняли лишь часть симптомов, а их совместное применение (двойная вакцинация) давало полный эффект.

Двойная вакцина IL-4-K/IL-13-K работала и как терапевтический агент. Мыши подвергались воздействию HDM в течение трех недель перед первой инъекцией киноидов и в течение 15 недель после. Всего за время эксперимента каждая мышь получила пять доз двойной вакцины. У вакцинированных мышей по сравнению с контрольными, не получившими киноиды, были значительно менее выражены признаки астмы.

Человеческие и мышиные IL-4 и IL-13 сильно различаются, поэтому киноиды, содержащие мышиные цитокины, не вызовут столь же сильный нейтрализующий ответ у людей. Ученые сконструировали киноиды hIL-4-K и hIL-13-K на основе человеческих интерлейкинов и протестировали их на гуманизированных мышах. Двойная вакцинация hIL-4-K/hIL-13-K индуцировала образование нейтрализующих антител у всех мышей. У животных с астмой, получивших сначала киноиды, а затем HDM, по сравнению с контрольными мышами были снижены уровень IgE и число тучных клеток.

Таким образом, двойная вакцинация киноидами, нацеленными на IL-4 и IL-13, защищает от хронической астмы как при профилактическом, так и при терапевтическом применении. Авторы считают, что результаты исследования прокладывают путь к клинической разработке вакцины против астмы и других аллергических заболеваний, опосредованных IL-4 и IL-13.