Мышей защитил от сибирской язвы фермент, уничтожающий бактериальную капсулу

Фермент CapD разрушает капсулу возбудителя сибирской язвы Bacillus anthracis и делает его уязвимым для фагоцитоза в организме хозяина. Новая версия фермента повышает выживаемость мышей, зараженных спорами B. anthracis, тогда как исходный фермент хорошо работал только при заражении бактериальной суспензией.

Удаление капсулы B. anthracis с помощью обработки CapD.

Credit: Photomicrograph by Wilson J. Ribot, USAMRIID | Пресс-релиз

Возбудитель сибирской язвы Bacillus anthracis — одна из самых опасных для человека бактерий. Она способна к образованию весьма устойчивых спор. К основным факторам вирулентности B. anthracis относятся капсула и два экзотоксина. Капсула помогает бактерии уйти от фагоцитоза и распространиться по организму хозяина. В настоящее время препараты, нацеленные на капсулу, рассматриваются в качестве альтернативы антибиотикам.

Ранее было показано, что фермент деполимераза капсулы (CapD) разрушает капсулу, после чего бактериальные клетки легко фагоцитируются нейтрофилами и уничтожаются. Этот фермент защищал инфицированных мышей при заражении суспензией бактериальных клеток, но не действовал не действовал при заражении спорами B. anthracis.

Авторы новой работы, опубликованной в Science Translational Medicine, сообщили о получении усовершенствованной версии CapD. Они подвергли исходный CapD круговой пермутации, то есть перестановке доменов белка «по кругу». Новая версия белка имела такую же трехмерную структуру, что и исходный CapD, но при этом обладала большей стабильностью. Для улучшения фармакокинетических свойств к белку также ковалентно присоединили остатки полиэтиленгликоля (PEG). Итоговая молекула получила название PEG-CapD-CPS334C.

Ученые заражали мышей спорами нетоксигенного или токсигенного штаммов B. anthracis, экспрессирующих капсулу, и через 24 часа начинали курс PEG-CapD-CPS334C. Фермент вводили внутрибрюшинно каждые восемь часов в течение двух дней. Контрольные мыши получали бычий сывороточный альбумин. В первом эксперименте PEG-CapD-CPS334C защитил от сибирской язвы 100% мышей (10 из 10), тогда как в контрольной группе выжила только одна мышь из десяти. В эксперименте со спорами полностью вирулентного штамма B. anthracis терапевтическая эффективность PEG-CapD-CPS334C составила 80%.

Важно отметить, что полимера гамма-D-глутаминовой кислоты, из которого состоит капсула бактериальной клетки, нет в организме человека. По мнению авторов, стратегия лечения, предполагающая ферментативное удаление бактериальной капсулы, может быть эффективна как против устойчивых к вакцинам и антибиотикам штаммам B. anthracis, так и против антибиотикорезистентных штаммов других бактерий.

Источник

Patricia M. Legler, et al. Treatment of experimental anthrax with pegylated circularly permuted capsule depolymerase // Science Translational Medicine, Published 8 Dec 2021, Vol. 13, Issue 623, DOI: 10.1126/scitranslmed.abh1682

Добавить в избранное

Вам будет интересно