Мыши избегают сородичей, если в их мозге разрушается внеклеточный матрикс

Часть людей с большим депрессивным расстройством так и не достигает полной ремиссии. Один из важнейших факторов риска развития депрессии — это хронический психосоциальный стресс. Очень важно понять механизмы, через которые этот стресс влияет на организм. Это поможет в поиске новых методов терапии.

Психосоциальный стресс может влиять на иммунные взаимодействия между центральной нервной системой и периферическими органами. Хронический стресс активирует врожденную иммунную систему, мобилизует периферические миелоидные клетки (такие как моноциты и нейтрофилы) и стимулирует выработку провоспалительных цитокинов. У части пациентов с депрессией выявляется хроническое воспаление. У мышей стресс нарушает проницаемость гематоэнцефалического барьера.

В новой работе американские ученые и коллабораторы использовали мышиную модель хронического социального стресса. В результате контактов с более агрессивными сородичами эти мыши начинают избегать социальных взаимодействий и испытывают ангедонию. Дополнительно у них выявляют метаболический синдром, системное воспаление и нарушения пищеварения. Некоторые мыши подвержены этому стрессу (SUS), другие резистентны (RES).

Сначала авторы фенотипировали иммунные клетки SUS, RES и контрольных мышей, находящихся в крови и мозге, методом массовой цитометрии. В крови хронический социальный стресс повышал число воспалительных Ly6C^hi моноцитов и нейтрофилов и снижал число B-клеток как у SUS, так и у RES. Большое количество моноцитов и нейтрофилов в крови обнаруживалось также у пациентов с депрессией.

В результате хронического социального стресса в мозге SUS-мышей, но не RES, повышалось количество провоспалительных Ly6C^hi моноцитов, впрочем, этот эффект зависел от области мозга Число микроглии и макрофагов не менялось.

Авторы секвенировали РНК Ly6C^hi и Ly6C^low моноцитов, B- и T-клеток. В результате хронического социального стресса в Ly6C^hi моноцитах SUS-мышей изменилась экспрессия 785 генов, а у RES-мышей — 311 генов. В других типах клеток число дифференциально экспрессируемых генов было в десять раз меньшим. Согласно генной онтологии, у SUS-мышей эти гены были связаны с врожденным иммунным ответом, воспалительным ответом и межклеточным пространством.

Исследователи захотели выявить механизм, благодаря которому периферические моноциты влияют на работу и поведение нейронов. Сначала они показали, что повышенное количество Ly6C^hi моноцитов конкретно в прилежащем ядре SUS-мышей коррелировало с избеганием социальных контактов. Прилежащее ядро играет важную роль в ответе на стресс и опосредует симптоматику депрессии. В префронтальной коре число моноцитов не возрастало.

Анализ РНК моноцитов, переместившихся в мозг в результате хронического социального стресса, показал, что эти клетки разделяются на четыре кластера. Кластер 0 был обогащен у SUS-мышей по сравнению в RES и контрольными мышами. Для него была характерна повышенная экспрессия воспалительных генов, например, кодирующих S100-белки, лизозим и аннексины, а в целом — генов, вовлеченных в редокс-процессы, регуляцию внеклеточного пространства и внеклеточной матрицы, в том числе Mmp8.

Mmp8 кодирует металлопротеиназу 8 (MMP8), относящуюся к коллагеназам. MMP8 секретируется по большей части нейтрофилами и моноцитами, но не резидентными клетками мозга. Ранее было показано, что экспрессия MMP8 повышалась в крови пациентов с депрессией. Активированная MMP8 разрезает множество компонентов внеклеточного матрикса (в том числе мозга), включая коллагены, фибронектины и аггреканы.

Авторы предположили, что MMP8, вырабатываемый миелоидными клетками, повышает чувствительность к стрессу. Они подтвердили, что уровень этого белка возрастал в плазме мышей при хроническом социальном стрессе и отрицательно коррелировал с количеством социальных контактов. Уровень MMP8 в плазме повышался у людей с депрессией и положительно коррелировал с субъективным восприятием стресса.

Хронический социальный стресс повышал объем внеклеточного пространства в прилежащем ядре SUS-мышей, но не в префронтальной коре. Такой эффект ранее был показан при нейродегенеративных процессах и обычно ассоциирован с деградацией внеклеточного матрикса. Повышение этого объема коррелировало с экспрессией MMP8 у тех же мышей. Искусственное повышение объема межклеточного пространства в прилежащем ядре введением гиалуронидазы провоцировало у мышей избегание социальных контактов.

Ученые получили химерных мышей без экспрессии Mmp8 в периферических иммунных клетках. Они меньше избегали социальных контактов после хронического социального стресса. При этом влияния на поведение в целом ученые не выявили. Делеция Mmp8 аттеньюировала повышенную возбудимость нейронов в ответ на стресс, но не влияла не мембранный потенциал в состоянии покоя.

Таким образом, авторы предложили механизм влияния периферической иммунной системы на работу нейронов и поведение. Они пишут о новых потенциальных целях терапевтического воздействия и биомаркерах различных состояний.