На развитие аутоиммунных болезней влияет морфология митохондрий

Тh17-лимфоциты играют важную роль во многих аутоиммунных заболеваниях. Эти клетки — разновидность Т-хелперов (CD4+ Т-клеток); они вырабатывают интерлейкин 17 (IL-17) и, таким образом, привлекают нейтрофилы и усиливают воспаление. Для их дифференцировки требуется метаболическое репрограммирование. Определенную роль в этом процессе могут играть митохондрии.

Функционирование митохондрий во многом зависит от их морфологии. Ремоделирование внутренней и внешней мембран контролируется ГТФазами и приводит к изменению архитектуры крист, структуры респираторного комплекса, метаболизма митохондриальной ДНК и распределения органелл. При изменениях метаболизма и условий окружающей среды могут быть запущены сигнальные пути, активирующие слияние или деление митохондрий при помощи специальных белков. Кроме того, митохондрии и ремоделирование их мембраны участвуют в сигнальных путях, модулируют транскрипцию и эпигенетику во время дифференциации и иммунного ответа, а также при клеточной смерти.

Исследователи из Германии и США решили узнать, как связаны морфология митохондрий и функционирование Th17-лимфоцитов. Первым делом они обнаружили in vitro необычную структуру митохондрий, присущую именно этому виду Т-хелперов. Их митохондрии были удлиненными, c плотно расположенными кристами; такая форма получается в результате слияния митохондрий.

Зная, что слияние митохондрий регулируется белком OPA1, ученые проверили, что произойдет с функциями Th17-лимфоцитов, если удалить у них ген, отвечающий за продукцию этого белка. Сгенерированные in vitro Тh17-лимфоциты мышей, лишенных этого гена, не только имели фрагментированные митохондрии, но и не выполняли свою основную функцию ─ не продуцировали IL-17.

Используя разные концентрации глюкозы при культивировании двух видов Th17-лимфоцитов (с нормальной экспрессией гена OPA1 и лишенные этого гена) исследователи определили, что отсутствие OPA1 не влияет на интенсивность дыхания в этих клетках. 

Прекращение выработки цитокина, скорее всего, связано с нарушением окислительного фосфорилирования и цикла трикарбоновых кислот, что подтверждалось в протеомном и метаболомном анализах. Отсутствие гена OPA1 приводило к увеличению соотношения NADH/NAD+ и снижению уровня аспартата. Также накапливались метаболиты цикла Кребса и метаболит 2-гидроксиглутарат, что приводило к изменениям в эпигенетических и транскриптомных программах.  

Воспользовавшись мультиомными технологиями, ученые выяснили, что, в отличие от нормально функционирующих клеток, Th17-лимфоциты без гена OPA1 накапливают в больших количествах белок серин/треонин киназу 11, также известную как печеночная киназа В1 (LKB1).

LKB1 в клетках Т17-хелперов выступает связующим звеном между функционированием митохондрий и продукцией цитокинов за счет регуляции цикла трикарбоновых кислот и обеспечения транскрипционного ремоделирования. При удалении гена LKB1 восстанавливались экспрессия IL-17, работа цикла трикарбоновых кислот и соотношение NADH/NAD+, а излишняя выработка 2-гидроксиглутарата прекращалась. Удаление обоих генов ─ кодирующих OPA1 и LKB1 ─ также приводит к восстановлению выработки IL-17. 

Таким образом, в функционировании Th17-лимфоцитов значительную роль играют гены, кодирующие белки OPA1 и LKB1. Влияя на них, мы можем регулировать активность Т17-хелперов и корректировать вызванное ими воспаление. Дальнейшее изучение взаимоотношений этих белков и клеток может дать начало созданию эффективной терапии для аутоиммунных заболеваний.