Накопление отложений под сетчаткой связаны с особым генетическим подтипом возрастной макулярной дегенерации

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) — одна из основных причин необратимой потери зрения. У части пациентов развивается наиболее неблагоприятный подтип, при котором формируются ретикулярные псевдодрузы (RPD) — выраженные субретинальные отложения продуктов клеточного обмена, которые значительно повышают риск перехода к тяжелым стадиям ВМД и ухудшают ответ на терапию. Несмотря на то, что генетические факторы ВМД изучены хорошо, RPD как специфический фенотип оставались плохо охарактеризованы генетически. Предыдущие работы анализировали лишь отдельные однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), но не включали полноценный геномный анализ. Международная группа ученых провела первое крупномасштабное исследование с участием 13 985 пациентов для выявления генетических факторов риска RPD, и в нем отдельно сравнивали пациентов ВМД с RPD и без.

Авторы объединили данные 14 международных когорт, содержавшие изображения сетчатки и генотипы пациентов. Объединенные данные охватывали 13 985 человек, у 2165 из них были диагностировани ВМД и RPD, у 4181 —  ВМД без признаков RPD, а 7639 были без ВМД (контроль). На основе этих данных авторы провели полногеномный поиск ассоциаций (GWAS). Сначала они повторили стандартный ВМД-GWAS, сравнивая ВМД с контрольной группой, и это воспроизвело ожидаемые ассоциации на хромосомах 1 и 10, тем самым подтвердив корректность данных. Далее ученые провели ключевой анализ — сравнение ВМД⁺/RPD⁺ и ВМД⁺/RPD⁻, — чтобы выявить генетическую основу именно RPD-фенотипа. В результате они обнаружили единственный значимый регион — локус ARMS2/HTRA1 на хромосоме 10 (rs11200638), тогда как геномные ассоциации в локусе CFH на хромосоме 1 отсутствовали. Это принципиально отличает RPD от общих случаев ВМД, поскольку варианты в CFH являются наиболее устойчивыми сигналами риска ВМД.

С применением алгоритмов обработки изображений OCT авторы количественно измерили площадь поражения сетчатки отложениями псевдодруз. Анализ показал, что увеличение количества аллелей rs11200638 прямо связано с увеличением площади и протяженности поражения — эффект был дозозависимым и линейным. Параллельно исследователи провели полногеномное секвенирование группы пациентов с наиболее выраженным фенотипом RPD. У этих пациентов частота аллеля риска достигала 0,6, а вероятность наличия RPD превышала аналогичный показатель у лиц из контрольной группы более чем в шесть раз.

Затем ученые провели анализ локусов количественных признаков экспрессии (eQTL). Они выявили устойчивый паттерн: аллель риска усиливает экспрессию длинной некодирующей РНК HTRA1-AS1 и одновременно снижает экспрессию белок-кодирующего гена HTRA1. Это воспроизводилось в нескольких образцах тканей сетчатки и в двух независимых наборах донорских образцов.

Наконец, с использованием данных UK Biobank авторы сопоставили локализацию генетического сигнала RPD с данными о толщине сетчатки; оказалось, что экспрессия аллеля риска пространственно соответствует истончению наружных сегментов фоторецепторов, что совпадает с анатомической зоной формирования RPD.

Исследование впервые демонстрирует, что фенотип RPD имеет самостоятельную генетическую основу, отличную от классических механизмов ВМД. В формировании RPD не участвует путь системы комплемента, связанный с локусом CFH, вместо него ключевую роль играет локус ARMS2/HTRA1. Полученные данные позволяют предполагать, что фактором патогенеза служит изменение регуляции экспрессии HTRA1 через некодирующую РНК HTRA1-AS1, приводящее к изменениям структуры и морфологии наружного слоя фоторецепторов. Таким образом, RPD следует рассматривать не как побочный феномен ВМД, а как генетически специфический вариант ее течения с особым патобиологическим механизмом. Эти данные могут помочь в прогнозировании прогрессии болезни и поиске таргетных терапий.

Белок IRAK-M замедляет возрастную дегенерацию сетчатки