Новый эболавирус. Тестирование, терапия, вакцины

«Он, кажется, напряжен, как будто любое движение может разорвать что-то внутри него. Его кровь сворачивается – в сосудах образуются тромбы, и эти тромбы оседают повсюду. Его печень, почки, легкие, руки, ноги и голова забиты тромбами. По сути, у него инсульт по всему телу. Тромбы скапливаются в мышцах кишечника, перекрывая кровоснабжение…» — это короткая и наименее шокирующая цитата из книги Ричарда Престона «Эпидемия. Настоящая и страшная история распространения вируса Эбола» (Бомбора, 2020, перевод Н. Вершининой). На обложку вынесен отзыв Стивена Кинга: «Одна из самых ужасных вещей, которые я когда-либо читал». Автор действительно больше интересуется ужасами, чем вирусологией и эпидемиологией, но в описании клинической картины он точен. Геморрагические лихорадки, вызванные филовирусами, — опасные и тяжелые заболевания.

Какие бывают эболавирусы?

Филовирусы (Filoviridae, от лат от лат. filum — нить) — семейство одноцепочечных вирусов с (-) РНК-геномами. Название отражает необычную форму вирионов — сильно вытянутую, а не округлую или многогранную. Многие представители семейства вызывают геморрагические лихорадки у людей. В зависимости от вида и штамма, смертность от инфекций варьирует от 25% до 90%. Филовирусы распространяется через контакт с кровью или другими биологическими жидкостями инфицированных.

  Эболавирус. Credit: NIAID |   flickr.com

 Вирус Марбург. Credit: NIAID |  flickr.com

В 1967 году был идентифицирован первый представитель семейства — вирус Марбург (MARV), после вспышек в Марбурге и Франкфурте (Германия), а также в Белграде (на тот момент Югославия). Этот вирус эндемичен для Африки, а европейские пациенты заразились от привезенных из Уганды зеленых мартышек (подробнее на PCR.NEWS.)

В 1976 году произошли первые две вспышки вируса Эбола (EBOV), одновременные, но не связанные между собой, в Южном Судане и Демократической Республике Конго (Заире). В ДРК было зарегистрировано 318 случаев заболевания и 280 смертей (летальность 88%), в Судане — 284 случая и 151 смерть (53%). С тех пор произошли десятки вспышек лихорадки Эбола, вызвавшие десятки тысяч смертей, главным образом в Центральной Африке.

Род Ebolavirus (EBOV) включает шесть видов — Заир, Судан, Рестон, эболавирус леса Тай, Бундибуджио и Бомбали. Патогенность вируса Бомбали для человека не подтверждена, Рестон считается для человека непатогенным. Эболавирус леса Тай (TAFV) был обнаружен в 1994 году, когда заразилась 34-летняя исследовательница, производившая вскрытие шимпанзе из национального парка в Кот-д-Ивуар, умерших от болезни с геморрагическими симптомами. Женщина выздоровела, и это, по-видимому, единственный описанный в литературе случай инфицирования человека TAFV.

Вирусы, вызвавшие вспышки 1976 года в ДРК и Южном Судане, были названы соответственно эболавирус Заир (ZEBOV) и эболавирус Судан (SEBOV, или SUDV). Варианты ZEBOV ответственны за большую часть вспышек. Во время эпидемии 2013–2016 гг. эболавирус Заир стал причиной более 11 тысяч смертей в Африке. Он же вызвал эпидемию 2018–2019 года в ДРК (более 2000 смертей). А недавняя вспышка 2022 года в Уганде вызвана эболавирусом Судан.

Третий опасный для человека вид эболавируса, Бундибуджио (он же Бундибугио, Orthoebolavirus bundibugyoense, BEBOV или BDBV), впервые был описан во время вспышки в Уганде в 2007 году. Было зарегистрировано 37 смертей на 149 случаев (летальность 25%). Следующая вспышка произошла в 2012 году в ДРК. Бундибуджио —наименее опасный из трех эболавирусов, если можно так сказать о патогене, летальность которого оценивается в 25-40%.

Как передается эболавирус?

Через контакт с кровью или другими биологическими жидкостями инфицированных, как и другие филовирусы. Стоит помнить, что к биологическим жидкостям относится и сперма, в которой жизнеспособный эболавирус может сохраняться 50–60 дней. Этот путь распространения не является основным, но передача эболавируса от выздоровевших пациентов половым путем многократно описана и может влиять на ход эпидемии. Специалисты напоминают, что этой теме не уделяется достаточно внимания, в частности, пациентам-мужчинам не разъясняют эту опасность. Очевидно, что для вируса с меньшей летальностью этот вопрос может быть еще более важным.

Когда началась новая вспышка?

Первый известный случай в ДРК датируется 24 апреля — заболевшая медсестра умерла три дня спустя в Буниа, столице провинции Итури в ДРК; не исключено, что заразилась она от пациента, и тогда этот случай не первый. Пятого мая Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) получила сообщение о неизвестном опасном заболевании в провинции Итури, в том числе о смерти четырех медработников. К 15 мая анализы в Национальном институте биомедицинских исследований (INRB) в столице ДРК Киншасе подтвердили, что возбудитель — BDBV. Это 17-я вспышка лихорадки Эбола в Демократической республике Конго.

Семнадцатого мая 2026 года ВОЗ объявила режим чрезвычайной ситуации международного значения (PHEIC) из-за эпидемии лихорадки Эбола в ДРК и Уганде. На 16 мая в провинции Итури было зарегистрировано 8 лабораторно подтвержденных и 246 предполагаемых случаев заболевания и 80 смертей. В Кампале (Уганда) было выявлено два лабораторно подтвержденных случая заболевания у людей, приехавших из ДРК; один из них умер. В сообщении генерального директора ВОЗ от 19 мая говорилось уже о 30 подтвержденных случаях эболавирусной инфекции в ДРК, почти 500 предполагаемых случаев, и более 130 смертей, вероятно, вызванных эболавирусом. Положение осложняется тем, что эпидемия распространилась на регионы, контролируемые повстанческими группировками.

Почему так мало подтвержденных случаев и так много «предполагаемых»?

На форуме virological.org, посвященном анализу вирусных геномов, 19 мая были опубликованы результаты анализа образцов пациентов из ДРК. Ситуация с молекулярной диагностикой нового вируса на данный момент вызывает тревогу: существующие тест-наборы могут давать ложноотрицательные результаты.

В рамках этого исследования вирусную РНК из 13 образцов проанализировали двумя экспресс-тестами на основе ПЦР: GeneXpert Ebola для выявления вируса Заир (Cepheid, США) и корейским RADIONE Ebola Detection Kit для выявления различных вирусов Эбола. Также выполнили ПЦР в реальном времени с использованием набора Altona RealStar Filovirus Screen RT-PCR для выявления вирусов Эбола и Марбург.

Набор GeneXpert дал отрицательный результат для всех образцов, что, очевидно, связано с существенными отличиями геномов вирусов Заир и Бундибуджио. Altona RealStar обнаружила вирус в восьми из 13 образцов. RADIONE, как сообщают авторы в комментах, также смог обнаружить вирус, но данные пока не приводят.

Эпидемиолог Салим Абдул Карим, возглавляющий Центр исследований программы по борьбе со СПИДом в Южной Африке, председатель комитета Africa CDC и один из тех, кто рекомендовал объявить чрезвычайное положение, сказал, что ведутся переговоры о производстве картриджей GeneXpert для BDBV. Пласид Мбала, руководитель отдела эпидемиологии и глобального здравоохранения Национального института биомедицинских исследований в Киншасе, говорит, что сейчас на местах используются реагенты RADIONE, и их нужно больше.

Салим Абдул Карим отметил, что его команда ощущает отсутствие Агентства США по международному развитию (USAID), которое помогало контролировать чрезвычайную ситуацию с мпокс в 2024 году, но в прошлом году было расформировано. «По сути, США стали ненадежным партнером, поэтому нам приходится держаться самим», — сказал он.

А полные геномы вируса секвенировали?

Конечно. На первом этапе всего три — два генома из ДРК и один геном из Уганды. После этого построили филогенетическое дерево, использовав также 34 генома BDBV, полученных во время двух предыдущих вспышек, а в качестве аутгруппы — геномы других эболавирусов. На дереве, построенном методом максимального правдоподобия, новые изоляты оказались достаточно удаленными от обеих предыдущих групп. Затем 20 мая дерево было дополнено еще шестью геномами из зоны вспышки, но все они, кроме одного, происходят из Буниа, где был зарегистрирован первый случай.

           Филогенетическое дерево BDBV. Изоляты текущей вспышки выделены красным, вспышки в Уганде 2007 года — желтым, в ДРК 2012 года — зеленым. Источник: virological.org

Что с вакцинами?

Клинические испытания (КИ) вакцин начались в 2014 году, во время страшной вспышки в Западной Африке. ВОЗ поддерживала испытания двух вакцин против эболавируса Заир — ChAd3-ZEBOV и rVSV-ZEBOV.

Вакцина ChAd3-ZEBOV, разработанная GlaxoSmithKline (GSK) и Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний США (NIAID), содержала аденовирус шимпанзе с дефектом репликации, который экспрессировал поверхностный гликопротеин эболавируса (белок, образующий «шипы» на его поверхности). Она не дошла до регистрации, однако вакцины против эболавирусов на основе нереплицирующихся аденовирусов шимпанзе продолжают разрабатывать, например, в Институте вакцин Сэйбина и Оксфордском университете.

Более успешной оказалась вакцина rVSV-ZEBOV (Эрвебо) на основе реплицирующегося рекомбинантного вируса везикулярного стоматита (rVSV), в котором ген оболочечного гликопротеина заменен на тот же гликопротеин эболавируса. Вакцина была разработана в Национальной лаборатории микробиологии Агентства общественного здравоохранения Канады, которое запатентовало ее еще в 2003 году. В ноябре 2014 года эксклюзивные права на нее получил фармгигант Merck (с одобрения ВОЗ и правительственных организаций США, так как у Merck были необходимые мощности для быстрой организации КИ.)

Вакцина rVSV-ZEBOV проявила себя хорошо: например, в Гвинее при кольцевой вакцинации (то есть вакцинации контактных лиц и их контактов) в группе немедленно вакцинированных после рандомизации не заболел ни один человек. В США и Евросоюзе вакцина Эрвебо одобрена с 2019 года.

 Участница клинического исследования VRC 207 получает дозу вакцины NIAID/GSK. Клинический центр NIH в Бетеcде. Credit: NIAID | CC BY 2.0   

Это вакцина против эболавируса Заир, но в 2022 году, во время вспышки, вызванной эболавирусом Судан, у Merck нашлись запасы вакцины против этого эболавируса, сделанной на той же платформе. Более того, еще в 2011 году было показано, что вакцина против ZEBOV на основе rVSV защитила от смерти трех из четырех макак, которых заразили вирусом Бундибуджио. В 2013 году испытали на приматах аналогичную вакцину уже с белком BDBV в rVSV, она тоже надежно защитила всех обезьян. Эта работа сейчас привлекла особое внимание, потому что ее авторы также показали, что обезьян может спасти от вируса Бундибуджио прайм-буст-вакцинация двумя дозами разных вакцин против других эболавирусов — сначала против вируса Судан, потом против вируса Заир. Обезьяны, получившие две эти вакцины по очереди, с перерывом (но не однократно в виде смеси) выжили после того, как им ввели BDBV.

Над двухдозовыми вакцинами против эболавируса работали и позднее, например, компания Janssen, которая комбинировала вакцины на основе аденовируса и вируса Анкара.

А лекарства против вируса Бундибуджио есть?

Скоро узнаем. Во время вспышки 2018–2019 года хорошие результаты показала терапия специфическими к вирусу моноклональными антителами; это воспринималось как прорыв. Маловероятно, однако, что антитела к вирусу Заир будут так же активны против вируса Бундибуджио. Кроме того, опыт COVID-19 говорит о том, что изменчивость РНК-вирусов снижает эффективность антител в долгосрочной перспективе.

Препараты на основе малых молекул, такие как ремдесивир, или Веклури от Gilead Sciences (сейчас он воспринимается как лекарство от коронавируса, но изначально был разработан именно против Эболы), уступают моноклональным антителам и рассматриваются в основном как часть комбинированной терапии. Недавнее исследование показало недостаточную эффективность как ремдесивира, так и моноклональных антител. Тем не менее сообщается о возможной организации клинических исследований ремдесивира и комбинации двух моноклональных антител MBP134 от Mapp Biopharmaceuticals (та самая компания где был разработан препарат на основе антител ZMapp, применявшийся во время вспышки 2014 года).

Есть ли дальнейшие планы по вакцинам?

В настоящее время нет запаса какой-либо вакцины против BDBV, с которым можно было бы начать клинические исследования. Девятнадцатого мая ВОЗ провела совещание экспертов, на котором рассматривались возможные варианты оперативной разработки вакцины против нового эболавируса. Об этом совещании написал Science.

То, что вакцина против эболавируса Заир на основе VSV не полностью защищает против BDBV, ожидаемо с учетом того, что гены их поверхностных гликопротеинов различаются примерно на 30%, поэтому рассматриваются другие варианты.

IAVI (International AIDS Vaccine Initiative), некоммерческая организация, занимающаяся разработкой вакцин, располагает запасом экспериментальной вакцины против эболавируса Судан — rVSVΔG-SEBOV-GP. Она уже прошла небольшие клинические испытания в США и Уганде. Теоретически можно вакцинировать людей в зоне нынешней вспышки сначала этой еще не одобренной вакциной против вируса Судан, а потом одобренной вакциной против вируса Заир — как в эксперименте, где подобная схема защитила обезьян от вируса BDBV. Руководитель IAVI Марк Файнберг говорит, что организация готова предоставить вакцину. Однако другие участники совещания высказали сомнение в целесообразности такой стратегии, подтвержденной только опытами, которые проводились на малом количестве животных в начале прошлого десятилетия. К тому же в случае неудачи такая стратегия может подорвать доверие к уже одобренной вакцине.

Бет-Энн Коллер, занимавшая в компании Merck должность исполнительного директора по глобальным клиническим разработкам до своей отставки в 2023 году, выразила сожаление, что компания не сделала, помимо вакцин против ZEBOV и SEBOV, еще и вакцину против BDBV: «Я очень хотела бы, чтобы [эта вакцина] у нас уже была готова!»

Но есть разрабатываемые вакцины против вируса Бундибуджио. В январе 2026 года группа из Оксфордского университета получила грант в размере до $26,7 млн на разработку вакцин против филовирусов, включая BDBV. Грант предоставили Евросоюз и некоммерческая организация CEPI (та самая, которая поддержала создание вакцин против COVID-19 в 2020 году). Оксфордские исследователи будут разрабатывать совместно с компанией Moderna мРНК-вакцины, а совместно с Индийским институтом сывороток (SII) наладят производство вакцины на основе аденовируса шимпанзе с геном белка BDBV для клинических испытаний. SII, крупнейший в мире производитель вакцин, сообщил в ответ на запрос Science, что еще не получил «зародышевый» вирус из Оксфорда, а после этого потребуется около 30 дней для наращивания производства и отгрузки флаконов. SII «исключительно хорошо оснащен для быстрого производства вакцины, — говорит Тереза Ламбе, возглавляющая команду из Оксфорда. — Мы работаем так быстро, как можем».