Накопление железа опухолью можно использовать для борьбы с ней

Поглощение, транспорт и хранение клетками железа хорошо регулируются в нормальных условиях, однако эти процессы нарушаются при развитии опухоли. Повышенное содержание двухвалентного железа в опухолевых клетках связывают с устойчивостью к терапии, но механизм этой устойчивости неизвестен. В то же время такие клетки более чувствительны к ферроптозу. Команда из США проверила, можно ли воспользоваться этим свойством для таргетной доставки терапевтических препаратов в клетки аденокарциномы протоков поджелудочной железы.

Одна из отличительных черт этого заболевания — мутация в гене KRAS, приводящая к постоянной активации белков RAS. Это улучшает выживаемость злокачественных клеток, но также повышает их восприимчивость к ферроптотической смерти. Авторы новой работы проверили, зависит ли повышение уровня Fe²⁺ в клетках от активности KRAS.

Проанализировав транскриптомы 23 видов опухолей из базы The Cancer Genome Atlas, ученые подтвердили, что отклонения в метаболизме железа связаны с нарушениями сигнального пути RAS-MAPK. Далее на ксенографтных моделях они исследовали метаболизм железа в клетках аденокарциномы протоков с помощью позитронно-эмиссионной томографии. Поглощение Fe³⁺ имитировали, используя галлий-68; накопление Fe²⁺ отслеживали по метке ¹⁸F-TRX. По результатам наблюдений ученые сделали вывод, что клетки с мутацией в KRAS активно поглощают трехвалентное железо и превращают его в лабильную двухвалентную форму.

В экспериментах на клеточных культурах авторы работы показали, что повышенный уровень двухвалентного железа определяется именно активностью онкогена KRAS. В его присутствии повышается экспрессия белка STEAP3, который отвечает за превращение Fe³⁺ в биодоступную форму Fe²⁺, и снижается экспрессия белка FPN, который выводит железо из клетки.

Вещество 1,2,4-триоксолан становится нестабильным в присутствии двухвалентного железа. Авторы предположили, что молекула, состоящая из ингибитора пути RAS/RAF/MAPK и 1,2,4-триоксолана, позволит высвобождать препарат только в клетках, которые накапливают железо. Они сшили 1,2,4-триоксолан с кобиметинибом — ингибитором MEK, одобренным FDA. Новое вещество TRX-COBI проверили на клеточных культурах и на мышиных моделях. Оно эффективнее блокировало рост тех клеточных линий, у которых был нарушен путь RAS/RAF/MAPK и, как следствие, накапливалось железо. TRX-COBI активируется, если рядом происходит реакция Фентона (окисление Fe²⁺ пероксидом водорода с образованием активных форм кислорода), однако ученые экспериментально доказали, что гибель клеток не связана с ферроптозом.

Противоопухолевая активность TRX-COBI не уступала таковой у оригинального кобиметиниба. Кроме того, ученые показали на мышиной модели рака, что TRX-COBI, в отличие от кобиметиниба, блокирует путь RAS/RAF/MAPK только в опухолевых клетках, не влияя на здоровые ткани. При замене кобиметиниба на TRX-COBI в стандартной комбинации препаратов, применяемой в клинике, мыши меньше теряли в весе, а ингибирование роста опухоли происходило в более короткие сроки.

Полученные результаты помогут улучшить подходы к терапии различных раков.