Наночастицы с лекарствами преодолевают гематоэнцефалический барьер в венулах

Доставка терапевтических препаратов в мозг — большая проблема, прежде всего потому, что процесс преодоления гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) остается загадкой. Ученые заглянули в мозг живых мышей и описали, как наночастицы, несущие лекарства, пересекают ГЭБ. Оказалось, что частицы проникают в мозг преимущественно из посткапиллярных венул, а не из капилляров, как считалось ранее.

Credit:
utah778 | 123rf.com

Наночастицы, функционализированные лигандами рецептора трансферрина, доставляют нейропротекторные препараты в мозг при инсульте, болезни Альцгеймера и Паркинсона, а также при раке мозга. Часть из них уже проходит доклинические испытания. Рецепторы распознают наночастицы и помогают им преодолеть гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Однако количества попавшего в мозг препарата зачастую оказывается недостаточно для достижения терапевтического эффекта. До сих пор неясно, как именно наночастицы взаимодействует с ГЭБ. Визуализация мозга с помощью ПЭТ и МРТ не дает полной картины происходящего. Исследователи из Дании визуализировали процесс доставки лекарства в мозг живых мышей и выяснили, где и как наночастицы преодолевают барьер.

Ученые проследили путь специально сконструированных наночастиц через ГЭБ мышей с помощью двухфотонной флуоресцентной микроскопии. Наночастицы состояли из липидного бислоя с оболочкой из полиэтиленгликоля и антителами к рецептору трансферрина на поверхности. Исследователи пометили частицы флуорофорами Atto 550 или Atto 488 и ввели мышам с помощью болюсной инъекции. Мозг живых мышей (находящихся под анестезией и бодрствующих) визуализировали через трепанационное окно над соматосенсорной корой.

Визуализация помогла обнаружить, что, хотя наночастицы активно связываются с эндотелием в капиллярах, они попадают в мозг почти исключительно через посткапиллярные венулы. Через 24 и 48 часов после инъекции в стенках капилляров было намного меньше частиц, чем в стенках венул.

На уровне венул в норме происходит трансэндотелиальный транспорт иммунных клеток в мозг, тогда как капилляры обеспечивают транспорт лигандов рецепторов или лекарственных антител. Ученые предполагают, что эндотелиальные клетки венул могут содержать внутриклеточный аппарат, который обеспечивает перенос более крупных объектов, таких как наночастицы.

Кроме того, венулы окружены периваскулярным пространством, в котором наночастицы перемещаются свободно. Ученые предполагают, что это пространство — путь наименьшего сопротивления для частиц, стремящихся попасть в мозг. Капилляры же такого пространства лишены и напрямую контактируют с паренхимой мозга.

Схема взаимодействия терапевтических наночастиц и мелких сосудов мозга. Наночастицы приходят в артериолы (справа), но практически не взаимодействуют с ними. Они обладают наибольшим сродством к капиллярам, однако проникают в мозг преимущественно из посткапиллярных венул (слева).

Credit: Kucharz K., et al. , 2021; DOI:  10.1038/s41467-021-24323-1 | CC BY 4.0

Таким образом, посткапиллярные венулы обеспечивают более удобный путь для транспорта лекарств в мозг. По словам ученых, для доставки наночастиц в мозг можно использовать другие рецепторы, те, что присутствуют в основном в венулах.

Кроме того, методы, разработанные авторами работы, помогут в создании новых систем доставки лекарств и совершенствовании существующих.

Источник

Kucharz K., et al. // Post-capillary venules are the key locus for transcytosis-mediated brain delivery of therapeutic nanoparticles // Nature Communications, vol. 12(4121), published July 5, 2021, DOI: 10.1038/s41467-021-24323-1

Добавить в избранное

Вам будет интересно