Наносуспензии предотвращают преждевременные роды у мышей

В настоящее время не существует эффективного метода для остановки преждевременных родов. Команда под руководством ученых из Школы медицины Университета Джонса Хопкинса показала принципиальную эффективность наносуспензии ингибиторов гистоновых деацетилаз против преждевременных родов, связанных с воспалением, на мышиной модели и in vitro.

В настоящее время в США для предотвращения преждевременных родов назначаются препараты Makena (синтетический прогестин для внутримышечных инъекций) и Crinone (прогестероновый вагинальный гель), однако Makena провалился в недавних клинических испытаниях, а исследования Crinone дают неоднозначный результат. Авторы новой работы начали с демонстрации того, что ни Makena, ни Crinone не способны остановить преждевременные роды у мышей с воспалением репродуктивных органов, вызванным инъекцией липополисахаридов. Затем ученые протестировали разработанную ими ранее наносуспензию прогестерона. Несмотря на улучшенные по сравнению с Crinone характеристики, наносуспензия также не предотвращала преждевременные роды у мышей.

На следующем этапе ученые создали наносуспензию ингибитора гистоновых деацетилаз трихостатина А. Известно, что трихостатин А задерживает роды при доношенной беременности у мышей. Ученые предположили, что комбинирование наносуспензий трихостатина А и прогестерона повысит эффективность последнего. Эксперименты показали, что при интравагинальном введении только прогестероновой наносуспензии преждевременные роды происходят у 85% мышей по сравнению с 90% в контрольной группе. При введении наносуспензии трихостатина А это значение снижается до 70%. При совместном введении наносуспензий трихостатина А и прогестерона преждевременные роды регистрируются у 60% мышей. При этом интравагинальное введение препаратов было намного эффективнее системного.

Совместное введение трихостатина А и прогестерона также повышало выживаемость новорожденных мышат. Они не демонстрировали признаков неврологического дефицита, который может сопровождать преждевременные роды.

Ученые описали изменения экспрессии генов в миометрии под воздействием препаратов. Применение наносуспензий прогестерона и трихостатина А по отдельности или совместно приводило к снижению экспрессии Il6, повышению экспрессии Nfkb1, снижению экспрессии Ccl3, Cox2 и Cx43. Совместное применение прогестерона и трихостатина А снижало экспрессию Oxtr.

Эффект комбинации прогестерона и трихостатина А был также изучен на клетках человеческого миометрия hTERT-HMA/B. Инкубация клеток с препаратом снижала отношение изоформ прогестероновых рецепторов PRA:PRB, что свидетельствовует о его противовоспалительной активности. На другой клеточной линии миометрия, PHM1-41, была показана эффективность физиологических концентраций препарата для снижения сокращаемости клеток.

Замена трихостатина А на другой ингибитор гистоновых деацетилаз — субероиланилид гидроксамовой кислоты — приводила к снижению частоты преждевременных родов у мышей до 42%. Однако мышата, рожденные после применения этого препарата, демонстрировали признаки неврологического дефицита, характерные для рождения до срока.

Ученые планируют более тщательно изучить безопасность наносуспензий, прежде чем планировать клинические испытания.