Нарушение гомеостаза липидов в пожилом возрасте снижает число предшественников B-клеток

Старение сопровождается глубокими метаболическими и функциональными изменениями в организме, особенно в иммунной и кроветворной системах. У пожилых людей и животных в костном мозге накапливается жировая ткань, снижается активность гемопоэтических стволовых и прогениторных клеток (HSPC), а их дифференцировка смещается в сторону миелоидной линии за счет уменьшения количества зрелых лимфоцитов. Эти изменения ассоциированы с повышенным риском развития клональных нарушений, таких как клональный гемопоэз неопределенного потенциала и возрастные онкологические заболевания крови. Хотя уже известно, что старение сопровождается изменениями в липидном профиле тканей, в частности, уменьшением уровня омега-3 (n-3) полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), влияние этих изменений на работу костного мозга и развитие иммунных клеток до сих пор изучено слабо. Мало известно также о том, как системные изменения липидного обмена влияют на биофизические свойства клеточных мембран, работу сигнальных путей и развитие конкретных линий клеток крови, таких как В-лимфоциты, отвечающие за выработку антител и формирование иммунологической памяти.

Особый интерес вызывает фермент ELOVL2 (elongation of very long chain fatty acids protein 2), участвующий в биосинтезе длинноцепочечных n-3 ПНЖК. Снижение активности ELOVL2 ранее уже связывали с ускоренным старением, но его роль в иммунной системе и развитии В-клеток оставалась неясной. В новой работе группа ученых из США выяснила, как дефицит фермента ELOVL2 и связанный с ним дисбаланс липидов влияет на развитие В-клеток и биофизические свойства клеточных мембран клеток костного мозга.

Для моделирования возрастных нарушений липидного обмена авторы использовали мышей с нокаутом гена Elovl2. Нокаут приводил к снижению уровня n-3 ПНЖК и накоплению насыщенных жирных кислот. Авторы провели комплексный анализ состояния костного мозга животных, включая проточную цитометрию для оценки клеточного состава, транскриптомный анализ методом РНК-секвенирования, липидомный анализ и исследование текучести клеточных мембран как ключевого биофизического показателя. Данные, полученные от генетически измененных мышей в возрасте 18–20 месяцев, сравнивались с данными животных дикого типа того же возраста и старше. Для оценки значимости полученных данных у человека использовались данные РНК-секвенирования единичных ядер CD34+ HSPC, экспрессирующих ELOVL2, из костного мозга людей разных возрастов.

У мышей с дефицитом фермента ELOVL2 в костном мозге снижалась экспрессия генов, связанных с развитием В-клеток, включая Irf4, SpiB, Pax5 и Pou2af1. Эти транскриптомные изменения сопровождались уменьшением количества ранних предшественников В-клеток (экспрессирующих CD79b) в костном мозге. Одновременно наблюдались выраженные сдвиги в липидном составе тканей: уровень n-3 ПНЖК был существенно ниже у мутантных мышей, тогда как доля насыщенных жирных кислот повышалась. Это делало клеточные мембраны более жесткими, снижало текучесть и ухудшало передачу сигналов через мембранные рецепторы. Менее подвижные мембраны, вероятно, затрудняют формирование и активацию сигнальных комплексов, необходимых для нормального развития В-лимфоцитов.

Анализ данных человека показал, что доля CD34+ HSPC, экспрессирующая ELOVL2, составляет менее 7% в костном мозге здоровых взрослых и практически отсутствует у пожилых людей, что коррелирует с потерей CD79B-экспрессирующих клеток (аналогично ELOVL2-нокаутным мышам). Таким образом, дефицит ELOVL2 может быть одним из факторов, способствующих возрастному угасанию иммунной системы.

Помимо этого, предполагается, что такие нарушения метаболизма липидов могут быть ранним этапом в патогенезе лейкозов. Поскольку дефицит ELOVL2 нарушает развитие B-клеток и создает благоприятные условия для трансформации и опухолевого роста, восстановление его функции или коррекция липидного профиля может рассматриваться как потенциальная стратегия замедления или предотвращения таких заболеваний. Однако авторы подчеркивают, что требуются дальнейшие исследования.

Таким образом, нарушения в метаболизме ПНЖК, обусловленные дефицитом ELOVL2, способствуют возрастным изменениям в развитии B-клеток как у мышей, так и у человека. Снижение экспрессии CD79B может служить маркером ускоренного иммунного старения. Полученные результаты указывают на важность липидного метаболизма в регуляции старения иммунной системы и открывают перспективы для разработки новых терапевтических подходов к лечению лейкозов и возрастных заболеваний иммунной системы.

Ускоренное старение органов предупреждает о развитии заболеваний в ближайшие десятилетия