Нарушение протеостаза митохондрий — важный компонент развития диабета

Нарушение протеостаза (гомеостаза белков) ассоциировано с развитием многих заболеваний, таких как рак, сердечно-сосудистые и нейродегенеративные заболевания, а также диабет 2 типа. Может быть нарушено сворачивание белков, их сборка, обновление, соотношение субъединиц. Появляется все больше свидетельств тому, что развитие диабета 2 типа связано с нарушением сворачивания белков, например, проинсулина и IAPP в β-клетках поджелудочной железы. Неправильное сворачивание проинсулина предшествует стрессу эндоплазматического ретикулума, а IAPP — апоптозу. Исследователи из США и Канады проанализировали случай, когда неправильное сворачивание белков в β-клетках ведет к дисфункции митохондрий.

В β-клетках у людей с диабетом 2 типа часто находят признаки нарушения работы митохондрий — изменение их структуры, рост уровней активных форм кислорода (АФК), окислительное повреждение клеток, нарушение окислительного фосфорилирования. Генетические исследования тоже нашли связь между митохондриями и диабетом 2 типа. Но не было ясно, связано ли нарушение протеостаза и состояние митохондрий при диабете.

Большая часть протеома митохондрий кодируется ядерным геномом и синтезируется в цитозоле. Протеостаз зависит от правильного импорта и сворачивания белков-прекурсоров в функциональные структуры. В этом им помогают белки-шапероны митохондрий — HSP70, DNAJA3, GRPEL1, GRPEL2, mtHSP60 и mtHSP10. Протеазы митохондрий (такие как LONP1 и CLPX) уничтожают неправильно свернутые или поврежденные белки, они же занимаются контролем качества.

При анализе протеома островковых клеток людей с диабетом 2 типа авторы показали, что в этой клеточной популяции растет фракция нерастворимых белков. Причем зачатую это именно белки митохондрий. Это были как новосинтезированные белки, так и долгоживущие.

Нарушение митохондриального протеостаза часто приводит к привлечению митохондриальных шаперонов и протеаз в ответ на накопление неправильно свернутых белков или агрегатов. Действительно, в нерастворимой белковой фракции клеток доноров с диабетом было больше протеаз LONP1 и CLPX и шаперонов mtHSP70. Эти и другие наблюдения подтверждают, вероятно, происходит нарушение сворачивания митохондриальных белков.

Анализ РНК единичных β-клеток доноров с диабетом показал, что уровни экспрессии митохондриальных протеаз и шаперонов значительно не выросли, как можно было предположить. Напротив, уровни РНК и белка протеазы LONP1 снизилась по сравнению с донорами без диабета.

Авторы получили мышей с делецией LONP1 в β-клетках. Начиная с 6 недель после рождения, у них наблюдалась прогрессирующая гипергликемия и снижение концентрации циркулирующего инсулина. Это было связано со снижением числа β-клеток к 6–10 неделям из-за индукции их апоптоза.

У мышей с делецией LONP1 изолировали островковые клетки. В них выявили значительные нарушения функций митохондрий, а также их морфологии. В этих клетках было больше нерастворимых митохондриальных белков, в том числе шаперонов mtHSP70 и протеаз CLPP. Также были выявлены признаки наличия агрегатов митохондриальных белков, но не стресса эндоплазматического ретикулума. Позднее количество митохондрий снижалось.

Исследователи выяснили, как связаны дефицит LONP1, нарушение работы митохондрий и гибель β-клеток. В клетках с дефицитом LONP1 возрастали уровни АФК и возникали повреждения ДНК. Антиоксидант мог предотвратить гибель клеток. Однако снижение уровней АФК у мышей с нокаутом LONP1 хоть и продляло жизнь β-клеткам, но не могло сохранить их надолго. В конце концов β-клетки все равно погибали. То есть нарушение сворачивания митохондриальных белков β-клеток при дефиците LONP1 — не результат окислительного стресса, напротив, нарушение сворачивание белков предшествовало всем остальным дефектам. На человеческих клетках авторы показали, что взаимодействие протеазы LONP1 с шапероном mtHSP70 способствует выживанию β-клеток.

Сахарный диабет 2 типа – сложное полигенное и мультиорганное заболевание, обусловленное дисфункцией β-клеток, механизмы развития которого не до конца изучены. В новой работе исследователи выявили еще два ключевых дефекта β-клеток при диабете: нарушение протеостаза и митохондриальная дисфункция, вызванная неправильным сворачиванием митохондриальных белков. Они считают, что воздействие на несколько протеостатических путей, включая митохондриальный протеостаз, может противодействовать протеотоксическим эффектам диабета.

Метформин снижает уровень глюкозы в крови, воздействуя на митохондрии