Найден еще один рецептор коронавируса SARS-CoV-2

Две группы ученых независимо друг от друга установили, что S-белок вируса SARS-CoV-2 распознает не только рецептор ACE2, но и другой белок на поверхности человеческих клеток — нейропилин-1. Присутствие этого белка облегчает способность вируса инфицировать клетки, в то время как антитела к нейропилину 1 подавляют инфекцию.

Изображение:

Фрагмент нейропилина в комплексе с лигандами (сиреневый вариант — с фрагментом S-белка коронавируса). Справа — увеличенный участок взаимодействия

Credit:

Science, 2020, DOI: 10.1126/science.abd3072 | CC BY 4.0

SARS-CoV-2 быстро распространяется в популяции, особенно по сравнению с SARS-CoV, который вызвал в 2003 году гораздо более краткую вспышку атипичной пневмонии. Причина может быть в том, что новый коронавирус сильнее поражает верхние дыхательные пути, чем нижние. И тот, и другой вирусы проникают в клетку, связываясь с рецептором ACE2. Одна из гипотез предполагает, что SARS-CoV-2 более заразен еще и потому, что в его S-белке есть сайт расщепления. Возможно, после того, как ферменты (например, человеческая протеаза фурин), разрезают его на две части, S1 и S2, — открываются дополнительные сайты, которые могут взаимодействовать с другими рецепторами на поверхности клеток. Линии SARS-CoV-2 с мутацией, которая инактивирует сайт расщепления, были менее патогенными для хомячков.

Авторы одного из двух исследований, опубликованных в Science, нашли в S-белке SARS-CoV-2 и короткий участок Arg-Arg-Ala-Arg, сходный с сайтами человеческих белков, которые взаимодействуют с нейропилином-1. Нейропилины — важные трансмембранные рецепторы, которые участвуют в развитии нервной и сосудистой системы, в иммунном ответе и, вероятно, многих других процессах, взаимодействуя с разнообразными сигнальными молекулами. Они связывают и другие субстраты, расщепленные фурином.

Отсюда возникла гипотеза, что и SARS-CoV-2 после расщепления фуринами может связываться с нейропилином. Эту гипотезу подтвердили в экспериментах на клетках в культуре, экспрессирующих оба рецептора или только ACE2: присутствие нейропилина 1 на мембране способствовало инфекции. Возможность связывания подтвердили кристаллографическими методами. Кроме того, моноклональные антитела против нейропилина-1 уменьшили способность SARS-CoV-2 инфицировать клетки в культуре.

Второе исследование также показало, что нейропилин-1 способствует проникновению SARS-CoV-2 в клетки. Авторы исследовали причины хорошо известного симптома COVID-19 — нарушения обоняния. Они проанализировали образцы тканей шести пациентов, умерших от COVID-19, и обнаружили инфекцию обонятельного эпителия у пяти из шести. В инфицированных клетках наблюдалась высокая экспрессия нейропилина-1.

Кроме того, авторы создали лентивирусные частицы, содержащие S-белок коронавируса, и получили аналогичные результаты на человеческих клетках в культуре: присутствия нейропилина 1 способствовало инфекции, антитела к этому рецептору подавляли ее. Далее, заражение клеточных линий вирусом SARS-CoV-2 дикого типа увеличивалось, если клетки экспрессировали нейропилин 1, но этого не происходило, если вирус был мутантным, с поврежденным сайтом расщепления.

Сегодня исследователи SARS-CoV-2 уделяют основное внимание рецептору ACE2, однако паттерн экспрессии ACE2 не соответствует тканевому тропизму SARS-CoV-2, подчеркивают авторы второй статьи. Взаимодействие вируса с клеткой, у которой невысока экспрессия ACE2, вероятно, облегчает какой-то кофактор, и эту роль может играть нейропилин-1. Его тоже стоит рассматривать как мишень для лекарственного воздействия.

Источники

James L. Daly, et al. // Neuropilin-1 is a host factor for SARS-CoV-2 infection. // Science, 2020: eabd3072, DOI: 10.1126/science.abd3072

Ludovico Cantuti-Castelvetri, et al. // Neuropilin-1 facilitates SARS-CoV-2 cell entry and infectivity. // Science, 2020: eabd2985, DOI: 10.1126/science.abd2985

Добавить в избранное

Вам будет интересно