Найден генетический фактор патологического расширения пищевода у немецких овчарок

Полногеномный поиск ассоциаций показал, что тандемные повторы в гене MCHR2, расположенном на хромосоме 12, ассоциированы с врожденным идиопатическим мегаэзофагусом у немецких овчарок. Чем меньше повторов, тем выше риск заболевания.

Собак с ВИМ необходимо удерживать в вертикальном положении при кормлении и после него, чтобы земное притяжение помогло пище попасть в желудок. Слева на иллюстрации щенок немецкой овчарки с ВИМ в возрасте 12 недель. Справа двухлетняя немецкая овчарка в ВИМ.

Credit: Beth Grant | CC-BY 4.0 | Пресс-релиз

Врожденный идиопатический мегаэзофагус (ВИМ) — наиболее распространенное нарушение моторики пищевода у собак. Пищевод при этом патологически расширяется и не может выполнять свою функцию. Из всех пород собак немецкие овчарки наиболее подвержены ВИМ. Ранее команда ученых из США показала, что развитие мегаэзофагуса связано с генетической предрасположенностью. Локусы риска расположены на хромосоме 12. В новой работе эта же команда провела полногеномный поиск ассоциаций (GWAS) для немецких овчарок. Ученые искали генетические варианты, ассоциированные с ВИМ.

Они проанализировали образцы крови и буккального эпителия от 530 немецких овчарок, 126 из которых имели ВИМ. Образцы отбирались как у домашних, так и у служебных собак. Наборы однонуклеотидных полиморфизмов были получены для 114 животных. Анализ методом главных компонент не выявил явного разделения на подгруппы в исследуемой популяции.

На хромосоме 12 исследователи нашли участок, ассоциированный с риском заболевания. Участок включал ген MCHR2, который кодирует рецептор, сопряженный с G-белком. В организме млекопитающих этот рецептор связывается с меланин-концентрирующим гормоном, отвечающим за питание и вознаграждение. В первом интроне гена MCHR2 ученые обнаружили локус тандемных повторов (VNTR). Они показали, что вероятность развития ВИМ обратно пропорциональна количеству повторов в VNTR. Так, собаки, имеющие шесть полных копий повтора, менее всего подвержены заболеванию, а животные с двумя копиями имеют повышенный риск ВИМ. Это объясняет высокую частоту ВИМ среди немецких овчарок чаще всего геном этой породы содержит один или три повтора.

Участок VNTR имеет длину 33 нуклеотида и содержит сайт связывания транскрипционного фактора T-box. Интересно, что количество сайтов положительно влияет на взаимодействие T-box с ДНК, а семейство этих белков может как активировать, так и подавлять экспрессию. Пока неясно, как экспрессия MCHR2 зависит от количества сайтов связывания T-box.

Авторы предположили, что число повторов в VNTR напрямую связано с моторикой желудочно-кишечного тракта: большее количество повторов коррелирует с более высокой пищевой мотивацией. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, как экспрессия MHCR2 влияет на подвижность ЖКТ. Возможно, в этот механизм вовлечены нейроны, которые экспрессируют проопиомеланокортин (прогормон, предшественник множества пептидных гормонов) и способствуют передаче сигнала о насыщении желудка. Известно, что мелатонин-концентрирующий гормон ингибирует эти нейроны.

Также исследователи обнаружили, что ВИМ ассоциирован с полом самцы больше подвержены риску развития заболевания. В то же время размер тела при рождении и во взрослом возрасте никак не коррелировал с ВИМ, то есть дело не в половом диморфизме. Ученые считают, что у самок присутствуют эндогенные защитные механизмы.

Пол и последовательность MCHR2 предсказывают ВИМ с точностью 75%. Основываясь на результатах работы, ученые разработали генетический тест, который поможет селекционерам снизить частоту случаев заболевания.

Источник

Bell, et al. Congenital idiopathic megaesophagus in the German shepherd dog is a sex-differentiated trait and is associated with an intronic variable number tandem repeat in Melanin-Concentrating Hormone Receptor 2. // PLOS Genetics 18(3) (2022), published: 10 March 2022; DOI:  10.1371/journal.pgen.1010044

Добавить в избранное

Вам будет интересно