Найден новый ген, связанный с дегенерацией мотонейронов у человека

Нейродегенеративные заболевания характеризуются медленной потерей функциональной активности и гибелью нейронов, необратимыми нарушениями физической и умственной активности. Дегенеративные заболевания двигательных нейронов на сегодняшний день неизлечимы. Так как двигательные нейроны (мотонейроны) контролируют произвольную мышечную активность (ходьба, речь и глотание), симптомы могут быть крайне тяжелыми. Кроме того, наследственные формы этих заболеваений генетически гетерогенны (при сходной клинической картине могут быть вызваны различными мутациями), что затрудняет диагностику и разработку подходов к терапии.

Исследовательская группа под руководством сотрудников Эксетерского Университета (Великобритания) изучила случаи наследственной спастической параплегии в трех неродственных семьях (всего семь человек). Нарушение функций нижних конечностей при подобных заболеваниях часто, но не всегда сопровождается нарушениями зрения и слуха, когнитивными нарушениями, судорогами и периферической невропатией. Ранее команда из Эксетера предположила, что дегенерация мотонейронов связана с мутациями в генах, отвечающих за внутриклеточный обмен липидов, и обнаружила более десятка таких генов.

В новом исследовании помимо стандартной клинической диагностики у пациентов взяли образцы крови и провели полноэкзомное секвенирование и картирование SNP, чтобы выявить генетические причины патологии. Во всех случаях были обнаружены двуаллельные мутации в гене TMEM63C. Ученые также исследовали в культурах различных клеток экспрессию этого гена и функции его продукта при помощи конфокальной и световой микроскопии.

Трансмембранный белок, кодируемый геном TMEM63C, участвует в транспорте катионов, регуляции осмотического баланса и липидном обмене. До сих пор не была показана его связь с какими-либо заболеваниями человека. Как установили авторы, белок TMEM63C локализован в клетке именно там, где происходит метаболизм липидов, — в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР), особенно же им обогащены участки контакта ЭР и митохондрий. Авторы предполагают, что у людей с мутациями в этом гене может быть нарушена продукция митохондриальных фосфолипидов.

У пациентов нашли три мутации в гене TMEM63C, которые приводили к образованию стоп-кодона и нарушению синтеза нормального белка. Как показало исследование других членов семей, все варианты наследовались по аутосомно-рецессивному типу. Подавление экспрессии TMEM63C в культуре клеток с помощью миРНК нарушило структуры и функции митохондрий; наблюдение за дифференцировкой клеток в культуре показало, что этот белок важен для развития нейронов.

Стоит отметить, что в других исследованиях у мышей с нокаутированным геном TMEM63C наблюдались нарушения со стороны нервной системы или потеря чувствительность к звуковым раздражителям из-за дегенерации наружных волосковых клеток улитки внутреннего уха.

Авторы работы подчеркивают необходимость дальнейшего изучения точных механизмов, которые связывают нарушения в работе TMEM63C и нейродегенеративные заболевания.

«Мы очень взволнованы открытием этого нового гена, поскольку оно согласуется с нашей гипотезой о том, что поддержание специфических путей обмена липидов имеет решающее значение для функционирования клеток мозга (…). Также наше открытие поможет в диагностике патологий нервной системы», — говорит один из руководителей исследования, профессор Эндрю Кросби.