Найдено вещество, которое одновременно подавляет репликацию коронавируса и усиливает иммунный ответ

Немецкие и нидерландские ученые доказали эффективность ингибиторов папаинподобных протеаз против пандемического коронавируса SARS-CoV-2. Их статья опубликована в журнале Nature.

По сравнению со своими предшественниками — вирусами ближневосточного респираторного синдрома MERS-CoV и атипичной пневмонии SARS-CoV-1 коронавирус SARS-CoV-2, ставший причиной нынешней пандемии, менее летален, но более контагиозен. Он также эффективнее справляется с защитными механизмами неспецифического, врожденного иммунитета.

Важную роль в подавлении иммунного ответа зараженного организма и размножении коронавирусов играют их протеазы — ферменты, разрезающие белки по определенным участкам (сайтам). Папаинподобные протеазы коронавирусов (PLpro) разрезают собственные белки вируса, что необходимо для его репликации. Кроме того, их мишенями становятся белки клетки-хозяина, вовлеченные в противовирусный иммунный ответ, в частности, убиквитин и убиквитинподобный белок ISG15, регулирующий продукцию интерферонов. Ферменты из семейства папаинподобных протеаз коронавирусов SARS-CoV-1, MERS-CoV и SARS-CoV-2 достаточно сходны между собой.

Ранее было показано, что ингибирование (подавление активности) PLpro у коронавируса SARS-CoV-1 блокирует репликацию вируса. Препараты-ингибиторы PLpro в свое время рассматривались в качестве терапевтического средства для лечения атипичной пневмонии, вызванной SARS-CoV-1. Одним из таких препаратов является дисульфирам — средство для лечения алкоголизма.

Ученые сравнили папаинподобные протеазы разных коронавирусов и нашли между ними различия. В частности, SCoV-PLpro и SCoV2-PLpro предпочитают разные субстраты: убиквитин и убиквитинподобный белок ISG15, соответственно. Это связано с отличиями в структуре участков протеаз, связывающих белки. Данное наблюдение согласуется с недавними клиническими наблюдениями, которые показывают, что при COVID-19 интерфероновый ответ снижен по сравнению с гриппом и атипичной пневмонией.

Несмотря на эти отличия, было решено проверить, сработают ли против PLpro нового коронавируса ингибиторы PLpro, разработанные против коронавируса SARS-CoV-1. Для эксперимента был взят GRL-0617, известный как ингибитор протеазы SARS-CoV-1, который при этом не действует на протеазы зараженного организма. Информация о структуре сайта связывания коронавирусных протеаз позволяла предположить, что ингибирование будет успешным.

Оказалось, что GRL-0617 успешно блокирует действие папаинподобной протеазы SARS-CoV-2. В эксперименте с культурами клеток удалось достигнуть полного прекращения цитопатогенного эффекта и значительного угнетения репликации вируса. Кроме того, активизировались процессы связывания ISG15 с регуляторным фактором интерферона 3, который регулирует противовирусный иммунный ответ, а также другие защитные механизмы.

Интересно, что на PLpro коронавируса ближневосточного синдрома GRL-0617 не действует.

Авторы исследования считают, что эффективность ингибиторов папаинподобных протеаз против SARS-CoV-2 позволяет надеяться на быструю разработку нового способа лечения COVID-19. Преимущество этих веществ в двойном действии: блокировании распространения вируса и активизации защитных иммунных механизмов хозяина. Важно и то, что разработка лекарств этой группы против других коронавирусов началась давно.