Найдены генетические варианты, ассоциированные с самоизлечением бокового амиотрофического склероза

Боковой амиотрофический склероз (БАС) — нейродегенеративное заболевание, характеризующееся гибелью двигательных нейронов в головном и спинном мозге. Болезнь считается неизлечимой, однако крайне редко наблюдаются случаи самоизлечения (ALS Reversals). К настоящему времени было зафиксировано более 50 подобных случаев, самые ранние — в 1960-е гг. О природе этих явлений до сих было ничего не известно. Исследование ученых из США идентифицировало генетические варианты, затрагивающие сигнальные пути инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) и ассоциированные со случаями самоизлечения БАС.

В исследовании приняли участие 19 пациентов с зарегистрированным самоизлечением БАС и четыре пациента с зарегистрированным самоизлечением прогрессирующей мускульной атрофии (PMA, вариант БАС, захватывающий только нижние моторные нейроны). Полногеномные данные удалось получить для 22 пациентов. Каузативные генетические варианты, связанные с БАС, были выявлены только у одного пациента (вариант гена SQSTM1).

В качестве групп сравнения для полногеномного поиска ассоциаций (GWAS) использовали две когорты пациентов с БАС из других клинических исследований (первичная и вторичная — 103 и 140 пациентов соответственно). GWAS идентифицировал шесть однонуклеотидных вариантов (SNV), имеющих значимость на уровне генома при анализе обоих сравнительных когорт. На их основе ученые идентифицировали два региона генома — рядом с геном IGFBP7 и рядом с генами GRIP1 и RAB11AP2. Анализ баз данных не показал связи между идентифицированным вариантом и экспрессией генов во втором участке, поэтому дальнейший анализ сосредоточился на варианте rs4242007 G/C, находящемся в интроне 1 гена IGFBP7.

Анализ баз данных показал, что идентифицированный минорный аллель имеет частоту 8,1% в европейской популяции и около 35% в африканских и восточноазиатских популяциях. При анализе первичной когорты аллель С в rs4242007 повышал шансы самоизлечения БАС в 12 раз. При анализе вторичной когорты — в 3,3 раза. Авторы также идентифицировали троих пациентов с гомозиготным генотипом rs4242007 C/C в группе самоизлечения БАС, но ни одного — в сравнительных когортах. Исключение из анализа пациентов, самоизлечившихся от PMA, не влияло на результаты исследования. Авторы также не обнаружили значимой связи между самоизлечением от БАС и другими факторами, такими как пол, раса, семейная история болезни и прочее.

Еще один SNV, rs4074555 C/A, близкий к значимости на геномном уровне, находился почти в полном неравновесии по сцеплению с rs4242007. Этот вариант находится в промоторном регионе IGFBP7. Анализ локусов количественных признаков экспрессии (eQTL) показал, что аллели rs4242007 C и rs4074555 A ассоциированы со снижением уровня экспрессии IGFBP7 в тканях мозга.

Продукт IGFBP7 является ингибитором рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1). Активация этого рецептора ведет к повышению активности сигнальных путей PI3K-AKT и MAPK, которые регулируют различные функции клетки, в том числе способствующие ее выживанию. Существуют данные о роли этих сигнальных путей в патогенезе БАС. Повышенная экспрессия IGFBP7 была описана в мышиных моделях БАС и болезни Альцгеймера. Анти- IGFBP7 антитела также несли терапевтический эффект на моделях болезни Альцгеймера. Вместе с этими ранее опубликованными данными результаты нового исследования указывают на роль нарушений IGF-1 сигналинга в развитии БАС. Авторы считают, что дальнейшие работы, направленные на изучение сигнальных путей IGF-1 могут потенциально идентифицировать мишени для терапии БАС.

Стабилизация микротрубочек может лечь в основу терапии бокового амиотрофического склероза