Найдены клетки, от которых зависит стойкость иммунного ответа при вакцинации против гриппа

Вакцина обеспечивает иммунный ответ на вирус гриппа, однако он снижается со временем. Новое исследование, опубликованное в Science, предлагает объяснение: клетки в костном мозге, вырабатывающие антитела, стремительно активируются после вакцинации, но исчезают в течение нескольких месяцев. Это открытие может проложить путь к повышению стойкости иммунного ответа и созданию «универсальной» вакцины против гриппа.

Credit:

sylv1rob1 | 123rf.com

Вакцины против кори, краснухи и дифтерии обеспечивают защиту почти на всю жизнь. Однако вакцина против гриппа из-за высокой изменчивости вируса меняется каждый год и все равно может не полностью соответствовать вирусу очередного сезона. Но кроме того, защита быстро ослабевает: если вы делаете прививку в сентябре, иммунитет может исчезнуть до конца зимы.

Рафи Ахмед, иммунолог из Медицинской школы Университета Эмори, еще в 90-е годы исследовал определенный тип В-клеток — плазматические клетки костного мозга (bone marrow plasma cells, BMPC), которые вырабатывают антитела после инфекции или вакцинации. Если эти клетки становятся долгоживущими, они обеспечивают долгосрочный высокий уровень антител в крови. Так называемые В-клетки памяти также производят антитела, но они активируются при контакте со «знакомым» вирусом, причем для выработки высоких уровней антител им требуется несколько дней после заражения. При гриппе, развивающемся быстро, это не лучший вариант.

Группа Ахмеда в 1996 году продемонстрировала удивительный факт: некоторые BMPC живут в организме много лет, а значит, могут обеспечивать длительный иммунитет. Однако оставалось неясным, увеличивает ли противогриппозная вакцина количество BMPC, и если да, то могут ли они стать долгоживущими.

Чтобы проверить это, исследователи брали образцы костного мозга у 53 добровольцев в возрасте от 20 до 45 лет до вакцинации против гриппа и после нее, а также кровь на 7, 14, 28 и 90-й дни после вакцинации. Кроме того, образцы крови и мозга взяли у каждого год спустя. В костном мозге смотрели специфичные к гриппу BMPC, в крови — клетки памяти.

Участники получали вакцину, содержащую белки разных вирусных штаммов. Исследования проводились с 2009 по 2018 год, причем некоторые люди участвовали более одного сезона, так что всего изучили 73 ответа на вакцины. Взятие образцов костного мозга — малоприятная процедура; Рино Раппуоли, руководитель исследовательской группы GlaxoSmithKline Vaccines, сказал Science, что не знает другого исследования вакцины, которое включало бы такой анализ: «Работа Рафи велика и новаторская».

Исследователи обнаружили резкое увеличение количества BMPC, производящих специфические антитела к гриппу (как IgG, так и IgA), через четыре недели после иммунизации, но через год их практически не осталось. Снижение было вызвано потерей BMPC, активированных вакциной, в то время как ранее существовавшие BMPC сохранялись. В этом ничего удивительного нет: после вакцинации от гриппа именно в такие сроки снижается титр антител и надежность защиты. Но теперь известна причина.

В последние годы установили, что люди способны генерировать антитела, направленные против эпитопов белков НА и NA гриппа, консервативных у многих вирусных линий, отмечают авторы статьи. Следовательно, существует возможность создать «универсальную» вакцину против гриппа, нацеленную на эти консервативные регионы, если бы она обеспечивала иммунный ответ на протяжении хотя бы нескольких лет. Теперь ясно, что падение уровня антител связано с исчезновением BMPC в костном мозге.

Падение титров антител отмечается и после вакцинации против других патогенов, например, против гепатита В у детей. С другой стороны, у взрослых, получивших первую ревакцинацию против столбняка, дифтерии и бесклеточной коклюшной вакцины, уровни антител IgG к антигенам вакцины снижаются гораздо медленнее, достаточные количества сохраняются и на третий год.

По словам Марка Слифки, иммунолога из Национального исследовательского центра приматов (Орегон, США), не исключено, что в популяции BMPC, стимулированной вакцинами, есть незначительная доля долгоживущих клеток, которые могли бы обеспечить более длительную защиту. (В данных Ахмеда и соавторов есть указания на такую возможность.) Если иммунная система станет производить больше BMPC, то и долгоживущих клеток станет больше. Этого можно добиться с помощью адъювантов — добавок к вакцине, усиливающих иммунный ответ, — или увеличением количества вирусных белков в дозе.

Первые вакцины против гриппа, разработанные в 1940-х годах, использовали адъюванты. Нежизнеспособные вирусы гриппа смешивали с так называемым неполным адъювантом Фрейнда (вазелиновое масло и ланолин с добавкой эмульгатора в воде; полный адъювант Фрейнда содержит также БЦЖ или мурамилдипептид). Но адъювант вызывал раздражение в месте инъекции, поэтому от него отказались. Российские вакцины против гриппа могут содержать в качестве адъюванта полиоксидоний или совидон, однако к их эффективности есть вопросы.

Чтобы еще снизить нежелательные реакции, отказались от цельновирионных вакцин, заменив их субъединичными (содержащими только поверхностный белок вируса гриппа). Вакцины, широко используемые сегодня, вызывают гораздо меньше побочных эффектов, но за это мы платим иммуногенностью и устойчивостью ответа, говорит Слифка, опубликовавший вместе с Яном Аманной обзор о продолжительности иммунитета после вакцинации. В нем подчеркивается, в частности, что поливалентные вакцины вызывают более длительный иммунный ответ, чем моновалентные, но только в том случае, если достигается определенный порог стимуляции В-клеток.

Поскольку адъюванты увеличивают количество клеток крови, производящих антитела, а их количество зависит от BMPC, логично предположить, что использование адъювантов будет стимулировать BMPC. В Европе и США применяются вакцины с адъювантом типа «масло в воде», но в исследовании Ахмеда такие вакцины не использовались. «Совершенное безумие, что наиболее часто используемые вакцины против гриппа не содержат адъюванта, — говорит Ахмед.— Я надеюсь, что ситуация в мире вакцины против гриппа изменится, и через 10 лет вы не будете получать неадъювантные вакцины. Так продолжалось годами. Сложно изменить индустрию».

Источники

Carl W. Davis, et al. // Influenza vaccine-induced human bone marrow plasma cells decline within a year after vaccination // Science  13 Aug 2020: eaaz8432; DOI: 10.1126/science.aaz8432

Jon Cohen. // Why flu vaccines don’t protect people for long // Science, 2020; DOI:  10.1126/science.abe3208

Добавить в избранное

Вам будет интересно