Найдены потенциальные мишени для терапии шизофрении

Гранулярные клетки зубчатой извилины гиппокапма могут играть важную роль в патогенезе шизофрении. Это показали авторы исследования, проведенного под руководством специалистов из Университета Джона Хопкинса в Балтиморе; их статья опубликована в журнале Nature Neuroscience. Изучая транскриптомы этих клеток, ученые нашли неизвестные ранее генетические варианты, связанные с риском развития заболевания.

В предыдущих исследованиях экспрессию генов в мозге людей, больных шизофренией, оценивали по анализу транскриптома посмертных образцов ткани из разных областей мозга, в том числе дорсолатеральной префронтальной коры и гиппокампа. В новой работе сравнили два варианта анализа транскриптома: из гомогенизированной ткани гиппокампа и из выделенных клеток определенного типа.

Исследовали посмертную ткань мозга 263 индивидов, в том числе пациентов с шизофренией, с биполярным расстройством, с большим депрессивным расстройством и контрольных индивидов, не страдавших психическими заболеваниями. Исследователей интересовала зубчатая извилина гиппокампа. Эта область мозга замечательна тем, что связана с нейрогенезом — образованием новых нейронов из нейрональных стволовых клеток, и процесс этот происходит в слое гранулярных клеток зубчатой извилины. Для выделения слоя гранулярных клеток исследователи применили метод под названием лазерная захватывающая микродиссекция (LCM), который позволяет выбирать в образцах тканей отдельные клетки и изолировать их в неизмененном виде. Затем ученые секвенировали РНК единичных ядер гранулярных клеток (snRNA-seq). Свой подход, сочетающий последовательность этих методов, авторы назвали LCM-seq.

По результатам анализа транскриптома ученые определили 1 899 генов, которые в гранулярных клетках зубчатой извилины экспрессировались иначе, чем в гомогенизированной ткани гиппокампа. Среди них были гены, экспрессия которых связана с нейрональными клетками (предшественниками нейронов). В наибольшей степени это касалось генов KCNK1, CAMK1, GABRD и PROX1. Поскольку гиппокамп претерпевает возрастные изменения, которые выражаются в нарушениях памяти в пожилом возрасте, исследователи сравнили экспрессию около 21 500 генов у индивидов разного возраста. В гранулярных клетках зубчатой извилины они нашли 1,337 генов, экспрессия которых изменялась с возрастом. Поскольку гранулярный слой клеток зубчатой извилины гиппокампа связан с нейрогенезом, вероятно, возрастные изменения активности генов приводят к снижению нейрогенеза.

Затем ученые провели eQTL-анализ: идентифицировали генетические варианты, влияющие на экспрессию одного или нескольких генов. Они обнаружили около 9 млн. значимых пар SNP-ген, причем 15% из них было найдено только в гранулярных клетках, но не в гомогенизированной ткани гиппокампа, среди них — 15 вариантов, ассоциированных с шизофренией. Наконец, ученые выполнили исследование транскриптомных ассоциаций. В транскриптомах гранулярных клеток обнаружено более 3 000 SNP, отличающих группу с шизофренией от контрольной группы. В их число входили вариации гена GRM3, кодирующего белок ионного канала, и гена CACNA1C, кодирующего рецептор G-белка. Сниженная экспрессия этих генов увеличивает риск шизофрении. В гомогенизированной ткани гиппокампа эти отличия не выявлялись.

По словам авторов, «гены GRM3 и CACNA1C рассматриваются как перспективные мишени для терапии шизофрении, поскольку белки ионных каналов и рецепторов G-белка доступны для действия лекарств».