Найдены тысячи генетических локусов, регулирующих экспрессию генов в клетках крови

Анализ геномных данных образцов крови более 30 тысяч человек выявил особенности регуляции экспрессии почти 20 тысяч генов. Понимание регуляторных механизмов — ключ к идентификации мишеней для персонализированной терапии.

Credit:
vladimircaribb | 123rf.com

Большой коллектив специалистов из Австралии, Нидерландов, Эстонии, Германии и других стран опубликовал в Nature Genetics исследование eQTL (expression quantitative trait loci) — генетических локусов, контролирующих экспрессию генов. Исходным материалом послужили геномы клеток крови 31 684 человек — участников 37 когорт, собранных консорциумом eQTLGen.

Для определения генетических вариантов, связанных с определенными признаками или риском заболеваний, обычно используется GWAS. Однако интерпретация GWAS может быть затруднена, если варианты находятся в генах, которые не вызывают заболевание сами по себе, но регулируют активность генов-драйверов. В этом случае выявление eQTL становится инструментом для точной идентификации регуляторных связей.

Среди eQTL локусов выделяют cis-eQTL, которые находятся вблизи от регулируемого гена (<1 Mb), и trans-eQTL, находящиеся на значительном расстоянии (>5 Mb) от гена, иногда на другой хромосоме. С помощью специального алгоритма машинного обучения авторы проанализировали 10 317 SNP в cis-eQTL и trans-eQTL, ассоциированных с признаками, и получили данные о регуляции 19 942 генов.

Результаты показали, что экспрессию 16 987 генов (88%) регулируют cis-eQTL. Регуляция с привлечением trans-eQTL обнаружилась для 32% (6 298 генов). В случае цис-регуляции более сильные регуляторы находились ближе к целевому гену (в пределах 100 kb). Это привело ученых к предположению, что наиболее сильный эффект обусловлен физическим взаимодействием между участком cis-eQTL и геном. Сравнение результатов, полученных для клеток крови, с другими базами данных показало, что цис-регуляция для одних и тех же генов сохраняется независимо от типа ткани. Интересно, что гены, не имеющие cis-eQTL регуляции, более чувствительны к повреждающему действию мутации с потерей функции (loss-of-function).

Более трети (37%) ассоциаций SNP с признаками были обусловлены пространственно отдаленной транс-регуляции. Проверка на CD4+ и CD8 Т-клетках, моноцитах, дендритных клетках, натуральных киллерах и мононуклеарных клетках периферической крови показала, что возможность транс-регуляции для тех или иных генов зависит от типа клетки. Предположительный биологический механизм регуляции (например, прямое воздействие транскрипционных факторов, белок-белковое взаимодействие и т.д.) был установлен примерно для половины trans-eQTL. Ученые также идентифицировали 1 050 SNP-хабов, регулирующих экспрессию десяти и более генов. Из них 196 оказывали глобальное усиливающее или ослабляющее действие на нижележащие гены, а 507 были обогащены сайтами связывания транскрипционных факторов или микроРНК.

Наконец, авторы вычислили полигенные индексы (PGS) для 1 263 признаков в 28 158 образцах и определили ассоциации trans-eQTL с PGS — eQTS (expression quantitative trait scores). Они идентифицировали 18 210 eQTS, отвечающих за 689 уникальных признаков и 2 568 генов. Большая часть этих eQTS была связана с признаками клеток крови, однако были и ассоциации с антропометрическими чертами, метаболизмом и заболеваниями, например, с астмой и целиакией.

Полученные результаты доступны на сайте консорциума eQTLGen. Авторы отмечают, что исследование проведено на выборке, в шесть раз превышающей количество образцов в предыдущих аналогичных работах. Они рассматривают новые данные как стартовую точку для углубленного изучения формирования сложных фенотипов.

«Очевидно, что генетические варианты почти всегда лежат в основе заболевания, но механизмы, которые обеспечивают эту связь, часто остаются неясными. Когда заболевание связано с сотнями генетических вариантов, большинство из них участвует в регуляции активности генов, — объясняет Джозеф Пауэлл, директор Центра клеточной геномики Гарванского института медицинских исследований в Сиднее, Австралия. — Знание этих механизмов поможет определить мишень для терапии. Мы исследуем новый уровень геномной информации, обеспечивающий более глубокое понимание биологии заболеваний».

Источник

Urmo Võsa, et al. Large-scale cis- and trans-eQTL analyses identify thousands of genetic loci and polygenic scores that regulate blood gene expression // Nature Genetics, 2021, 141; DOI: 10.1038/s41588-021-00913-z

Пресс-релиз

Добавить в избранное

Вам будет интересно