Нетрадиционные Т-клетки принимают участие в локальном иммунном ответе

Лимфатические узлы — это периферические органы иммунной системы, которые обеспечивают адаптивный иммунный ответ. С тканями и органами их соединяют лимфатические сосуды. Считалось, что основной механизм формирования адаптивного иммунитета завязан на дендритные клетки: по лимфатическим сосудам они доставляют антигены в лимфоузлы, где презентируют их лимфоцитам. При этом в лимфоузлах, дренирующих барьерные ткани, происходит тонкая настройка иммунного ответа. Например, должна соблюдаться толерантность к комменсальным бактериям и пищевым антигенам. К настоящему времени стало понятно, что в настройке иммунитета участвуют не только дендритные клетки, но до сих пор не было информации о роли других клеток.

Ученые из Германии и Франции показали, что у дендритных клеток есть помощники — так называемые нетрадиционные T-клетки (unconventional T cells, UTC), которые также мигрируют из ткани в лимфоузлы.

Среди UTC выделяют три основные линии: γδ T-клетки; клетки, которые взаимодействуют только с антигенпрезентирующей молекулой MR1 (например, MAIT-клетки) и клетки, которые связываются только с молекулой CD1d на поверхности антигенпрезентирующих клеток (например, естественные киллерные T-клетки, или NKT). Ранее было показано, что UTC взаимодействуют с комменсальным микробиомом и поддерживают гомеостаз тканей. Кроме того, в лимфоузлах обнаруживались тканерезидентные UTC.

В новой работе ученые определили уровни цитокинов IFNg, IL-4, IL-17 и GM-CSF, которые продуцировали единичные клетки, полученные из мышиных лимфоузлов. Среди выбранных цитокинов были молекулы, опосредующие иммунный ответ против различных угроз: внутриклеточных патогенов, паразитов, внеклеточных бактерий и грибков. Авторы обнаружили, что спектр и количество цитокинов зависят от локализации лимфоузла.

Эти результаты подтвердил эксперимент in vivo на мышах дикого типа и мышах с дефицитом CD1d. Животных инфицировали вирусом коровьей оспы. Основными воротами этой инфекции служат легкие и кожа. Через три дня после заражения у мышей дикого типа клетки, полученные из лимфоузлов средостения (mediastinal lymph nodes, medLN), продуцировали значительно больше IL-4 по сравнению с клетками из лимфоузлов, дренирующих кожу (skin-draining, sdLN). Оказалось, что основными продуцентами IL-4 служат NKT, обильные в medLN, но не в sdLN. Соответственно, у мышей с дефицитом CD1d не образовывались антитела к вирусу при внутрилегочной инфекции. Но если нокаутную мышь инфицировали через кожу, антитела вырабатывались, то есть NKT не играют критической роли в работе sdLN.

В похожем эксперименте ученые проверили, в каких лимфоузлах происходит экспансия γδ T-клеток в ответ на бактериальную инфекцию. У мышей, зараженных золотистым стафилококком, эти UTC работали в sdLN, но не в medLN или селезенке. Авторы сделали вывод, что механизмы адаптивного иммунного ответа, вызванного UTC, разнообразны и зависят от состава клеток в лимфоузлах.

На следующем этапе авторы проанализировали единичные клетки из лимфоузлов, дренирующих кожу, легкие и кишечник, с помощью РНК-секвенирования и проточной цитомертии и подтвердили, что состав UTC различается в зависимости от локализации LN. При этом все UTC можно разделить на мигрирующие и немигрирующие. Доля мигрирующих клеток была одинаковой во всех LN, а доля немигрирующих существенно различалась.

Ученые предположили, что немигрирующие UTC не являются строго резидентными, а постоянно поступают в LN по лимфатическим сосудам. Это предположение подтвердилось в экспериментах на мышах. Так, если sdLN пересаживали в брыжейку, они заселялись UTC, характерными для брыжеечных лимфоузлов, а UTC, характерные для sdLN, исчезали. Это позволяет сделать вывод, что каждый вид ткани в организме несет свой тип UTC, который мигрирует в ближайший лимфатический узел, поэтому лимфоузлы разных отделов организма различаются по составу иммунных клеток.

Дальнейшие эксперименты показали, что UTC организуются во взаимосвязанные популяции, которые служат устойчивыми функциональными единицами. Они оказывают прямое влияние на иммунные реакции, протекающие в конкретных лимфатических узлах. Например, профиль иммунной реакции в лимфоузле, получившем информацию об антигенах из ткани легких, будет отличаться от такового в лимфоузле, в который мигрировали Т-клетки из слизистой кишечника или эпителия кожи.

По мнению авторов, результаты исследования помогут усовершенствовать стратегии вакцинации и повысить эффективность иммунотерапии рака — реакция организма может зависеть от того, рядом с каким лимфоузлом ввели препарат.