Неврологические симптомы при CAR-Т-терапии вызваны снижением уровня фосфатов в крови

Таргетная терапия рака основана на встраивании в Т-клетки рецепторов, специфичных антигену, которым богата опухоль, — химерных антигенных рецепторов (CAR). Развитие CAR-Т-терапии вызвало значительный прогресс в лечении B-клеточной лейкемии и лимфом. Однако данный метод лечения ассоциирован с серьезными побочными эффектами, такими как синдром выброса цитокинов (CRS) и ассоциированный с иммунными клетками синдром нейротоксичности (ICANS).

Симптомы ICANS включают широкий спектр неврологических проблем — от бессонницы и нарушения моторных функций до делирия и комы. При этом, в отличие от CRS, для ICANS не существует методов лечения, которые не нарушали бы действия CAR терапии. Таким образом, существует острая потребность в разработке маркеров развития ICANS. Ученые из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе показали, что симптомы ICANS связаны с гипофосфатемией (падением уровня фосфатов в крови), вызванной высоким уровнем метаболизма активированных CAR Т-клеток.

Клиническая гипофосфатемия обычно проявляется при резкой активизации метаболизма, когда фосфаты из крови захватываются в клетки для синтеза АТФ и других молекул. При этом неврологические симптомы гипофосфатемии практически идентичны симптомам ICANS, а пациенты, проходящие CAR-Т-терапию, часто имеют пониженный уровень фосфатов в крови.

Чтобы проверить, может ли развиваться гипофосфатемия из-за активности CAR-Т-клеток во время лечения, ученые инкубировали in vitro культуру клеток CD19⁺ B-клеточной лимфомы с CAR-Т-клетками, таргетирующими CD19. При совместной инкубации Т-клетки успешно уничтожали раковые клетки. В инкубационной среде значительно снизился уровня фосфатов, но этого не наблюдалось ни при отдельной инкубации каждого типа клеток, ни при инкубации раковых клеток с Т-клетками, не несущими необходимых рецепторов, ни при искусственно вызванном апоптозе раковых клеток. Авторы работы также описали метаболические изменения, происходящие в Т-клетках при инкубации с антигеном, включая профилирование экспрессируемых цитокинов.

Далее ученые провели ретроспективный анализ данных 77 пациентов, получавших CAR-Т-терапию в клинике университета. Анализ показал ассоциацию между падением уровня фосфатов до уровня гипофосфатемии и развитием ICANS. При этом медианная точка наименьшего уровня фосфатов в крови совпадала с медианным временем начала развития симптомов ICANS — пять дней после начала терапии.

На основе данных, полученных от пациентов, исследователи построили компьютерную модель. Она показала, что уровень развития ICANS обратно связан с уровнем фосфатов в крови — повышение серьезности симптомов на одну ступень ассоциировано со снижением уровня фосфатов на 0,29 мг/дл.

Ученые также обнаружили связь уровня фосфатов с продолжительностью ICANS — у пациентов с гипофосфатемией симптомы длились в среднем 6,5 дней против одного дня в среднем у пациентов без гипофосфатемии.

Авторы работы считают, что эти результаты могут улучшить мониторинг ICANS в клинических условиях.

CAR-T-терапия вызвала ремиссию у пяти пациентов с волчанкой