NK-клетки ингибируют сами себя при встрече с опухолью

Исследователи из США изучили взаимодействие клеток рака молочной железы и иммунных NK-клеток и обнаружили, что опухоль способна перепрограммировать NK-клетки, заставляя их помогать опухоли. Ученые описали молекулярный механизм этого процесса и предложили способы блокировать его. Это может послужить основой для новых методов борьбы с метастазами.

Органоид опухоли (показан синим) окружен NK-клетками (красные).

Credit: Isaac Chan, M.D. | Пресс-релиз
Натуральные киллеры (NK-клетки) играют важную роль в борьбе с метастазами злокачественных новообразований.

«Чтобы сформировались метастазы, расположенные далеко от первичной опухоли, клетки рака молочной железы должны избежать атаки NK-клетками, — говорит один из авторов работы Эндрю Эвальд, профессор клеточной биологии в Школе медицины Университета Джонса Хопкинса, США. — Однако у нас нет окончательного понимания того, как клетки опухоли спасаются от NK-клеток на стадии перехода от циркуляции к первым этапам заселения отдаленных органов».

Чтобы выяснить, каким образом клетки рака молочной железы (РМЖ) избегают атаки NK-клеток, ученые из США провели эксперименты на ex vivo культурах и in vitro моделях метастазирования. Они использовали клетки мышиной опухоли молочной железы, экспрессирующие кератин 14 (К14) с флуоресцентной меткой, так как известно, что K14+-клетки РМЖ особенно инвазивны. В то же время, уровень экспрессии K14 имеет отрицательную корреляцию с уровнем экспрессии молекул MHC-1, что делает эти клетки уязвимыми для NK-клеток.

Активность образования метастазов проверяли в in vitro моделях по формированию колоний в питательной среде. Культивирование в присутствии NK-клеток, выделенных от мышей ликого типа, на 70% снижало эффективность образования колоний, при этом наблюдалась апоптотическая гибель клеток опухоли. Однако после 36–48 часов совместной инкубации атака NK-клетками опухолевой культуры прекращалась. Ученые предположили, что клетки РМЖ перепрограммируют NK-клетки, делая их неопасными.

Чтобы проверить эту гипотезу, они выделили NK-клетки у мышей с РМЖ (авторы называют их tumor exposed NK, teNK) и посмотрели, будут ли teNK подавлять формирование колоний клетками опухоли. Оказалось, что teNK не ограничивали инвазию опухоли, а наоборот, способствовали формированию колоний. Такой же эффект наблюдали при использовании мышиных NK, выделенных из опухолевого инфильтрата. Наконец, эффект был подтвержден в опытах с человеческими NK-клетками и клеточной линией РМЖ MCF-7.

Чтобы определить молекулярный механизм этого феномена, ученые провели РНК-секевенирование NK-клеток мышей дикого типа и teNK. Сигнатура генной экспрессии в teNK была схожа с таковой у покоящихся NK. В частности, в teNK возрастал уровень экспрессии рецептора KLRG1 — ингибитора функций NK и рецептора TIGIT. Блокировка этих рецепторов с помощью антител нейтрализовало действие teNK в совместной культуре с клетками РМЖ и уменьшало интенсивность формирования колоний опухолевыми клетками.

Кроме того, в teNK возрастала экспрессия нескольких ДНК-метилтрансфераз. Обработка teNK ингибиторами ДНК-метилтрансфераз перед добавлением их к культуре РМЖ предотвращало стимулирующее воздействие teNK на опухоль и приводило к снижению уровней KLRG1 и TIGIT.

«Как и предполагалось, когда мы заблокировали ингибирующие сигналы, NK-клетки остались “хорошими парнями” и продолжали уничтожать раковые клетки, — говорит профессор Эвальд. — Мы считаем, что этот подход можно использовать, чтобы предотвратить формирование метастазов, а еще мы проверяем, можно ли использовать этот же подход для реактивации иммунного ответа против уже существующих метастазов».

Источник

Isaac S. Chan, et al. // Cancer cells educate natural killer cells to a metastasis-promoting cell state. // Journal of Cell Biology (2020) 219 (9): e202001134; DOI: 10.1083/jcb.202001134

Цитаты по пресс-релизам:

Breast Cancer Cells Turn Killer Immune Cells Into Allies

Breast Cancer Cells Can Reprogram Immune Cells To Assist In Metastasis
Добавить в избранное

Вам будет интересно