Нокаут одного фермента защищает мышей от ожирения при избытке калорий

Ожирение становится все более распространенным и служит одной из основных причин заболеваемости и смертности. В частности, оно повышает риск развития жировой болезни печени, связанной с метаболической дисфункцией (MASLD). Когда потребление энергии превышает ее расход, избыток запасается в виде липидов в жировой ткани и в печени, в первом случае это приводит к набору веса, во втором — к MASLD. При этом механизмы, регулирующие накопление липидов в жировой ткани и в печени, во многом пересекаются. Ученые из США обнаружили, что липогенез de novo стимулируется удалением S-нитрозильных (SNO) групп из определенных белков, и ключевую роль в этом играет денитрозилаза SCoR2.

Анализируя данные полногеномного поиска ассоциаций (GWAS) с метаболическими признаками, исследователи обнаружили сильную связь между однонуклеотидным вариантом (SNV) в промоторе SCoR2 и индексом массы тела (ИМТ) человека. Они выявили вариант промотора SCoR2^T>G с повышенной активностью. При этом экспрессия SCoR2 значимо коррелировала со средним размером адипоцитов, а у мышей на высокожировой диете она была ассоциирована с набором веса — мыши с высокой экспрессией и активностью SCoR2 в адипоцитах были намного сильнее подвержены ожирению и набирали больше массы тела. 

Чтобы проверить, насколько SCoR2 необходим для увеличения жировой массы, авторы получили мышей с нокаутом этого гена (SCoR2^−/−). Их и животных дикого типа кормили пищей  с высоким содержанием жира (он был источником около 60% калорий) или держали их на западной диете (40% калорий мыши получали из жира, 30% — из сахарозы). В обоих случаях SCoR2^−/− мыши оказались устойчивы к набору избыточного веса, хотя потребление пищи у них не менялось. Мыши дикого типа, которые получали низкомолекулярным ингибитором SCoR2, также были защищены от ожирения на высокожировой диете. 

Препятствовать ожирению у мышей с нокаутом SCoR2 мог бы усиленный липолиз, однако ученые не обнаружили значимой разницы в активности липолиза между SCoR2^−/− мышами и животными дикого типа. По-видимому, наблюдаемые различия были связаны с изменениями синтеза липидов. На это указывают и экспериментальные данные, которые подтверждают роль SCoR2 в адипогенезе и росте жировой ткани.

Влияние SCoR2 на адипогенез авторы проанализировали на культуре преадипоцитов с нокаутом этого гена. Основные события первых двух часов дифференцировки оставались неизменными, однако индукция C/EBPβ, которая в норме происходит через шесть часов, была нарушена. Снижение уровня C/EBPβ сопровождалось значительным снижением экспрессии его мишеней, в результате чего в дифференцированных адипоцитах менее активно происходил синтез липидов и глицерола. 

Денитрозилирование мишеней SCoR2 регулирует их функцию. Чтобы выявить, какие белки взаимодействуют с этой денитрозилазой и могут служить ее мишенью, авторы провели коиммунопреципитацию и масс-спектрометрию на преадипоцитах. Главным партнером по взаимодействию оказался миозин 9 (Myh9) — это изоформа тяжелой цепи немышечного миозина II (NMII). Уже известно, что динамика NMII и актомиозина регулирует липогенез. 

Дальнейшие эксперименты на клетках с нокаутом SCoR2 подтвердили, что S-нитрозилированный Myh9 запускает сборку актомиозина и снижает синтез липидов. Обработка клеток ингибитором NMII, наоборот, восстанавливала липогенез. Таким образом, при дефиците SCoR2 в клетках накапливается нитрозилированный Myh9, что и препятствует активному синтезу липидов. 

Ингибирование de novo липогенеза уже показало защитный эффект против стеатоза печени в доклинических испытаниях. Авторы подтвердили на мышах с нокаутом SCoR2, что недостаток активности этого фермента предотвращал развитие стеатоза печени и повреждение гепатоцитов на высокожировой диете. 

Работа демонстрирует, что денитрозилаза SCoR2 контролирует общий энергетический баланс за счет регуляции таких процессов, как дифференцировка адипоцитов, липогенез, накопление триглицеридов и окисление жирных кислот. Вмешательство в активность этого фермента может лечь в основу подхода к лечению ожирения и метаболически-ассоциированной жировой болезни печени.

Как ограничить запасание энергии митохондриями?