Новая таргетная терапия блокирует метаболизм опухолевых клеток с делецией гена ENO1

Американские ученые разработали таргетную терапию POMHEX, которая действует на опухоли мозга с делецией генов одного из ферментов гликолиза — енолазы ENO1. POMHEX с высокой специфичностью ингибирует паралог ENO1ENO2, что позволяет воздействовать на раковые клетки с минимальной токсичностью для здоровых клеток.

Изображение:

Енолаза ENO2 — мишень ингибирования

Credit:

lculig | 123rf.com

Новая таргетная онкотерапия, предложенная учеными из Онкологического центра М.Д. Андерсона в Техасском университете, основана на так называемой побочной летальности. В раковых клетках часто происходит гомозиготная делеция опухолевых супрессоров, например, локуса 1p36. При этом могут делетироваться и другие гены в близлежащих районах, например ген енолазы ENO1. Енолаза — фермент гликолиза, жизненно важного процесса, который давно рассматривался в качестве мишени терапии рака. Рак с гомозиготной делецией ENO1 полностью зависит от работы его паралога ENO2. Селективное ингибирование ENO2 способствует уничтожению раковых клеток, и только их.

Ученые исследовали отношения структуры-активности (SAR) и сконструировали ингибитор енолазы с фосфонатной группой HEX, который ингибирует ENO2 в четыре раза сильнее, чем ENO1. HEX в физиологических условиях несет отрицательный заряд и плохо проникает в клетки и ткани. Поэтому было синтезировано пролекарство POMHEX, которое проникает в клетки более успешно и уже внутри высвобождает HEX.

Активность HEX и POMHEX была показана in vitro на клетках глиобластомы D423 с гомозиготной делецией ENO1 и контрольные клетки LN319, которые неделю обрабатывали HEX и POMHEX. Результаты проверили на клетках глиомы Gli56, также с гомозиготной делецией ENO1, и на панели клеточных линий с различным статусом ENO1.

HEX и POMHEX (POMHEX в большей степени) селективно замедляли рост клеток с гомозиготной делецией ENO1. Схожие результаты были получены на других клеточных линиях. Клетки глиомы также использовали для изучения метаболических последствий ингибирования енолазы.

Для изучения безопасности и токсичности HEX и POMHEX вводили внутривенно и под кожу голым мышам Nude в нарастающей дозировке.

У мышей не было выявлено токсичности при введении HEX (нейтрализованного гидроксидом натрия) в дозировке до 300 миллиграммов на килограмм массы тела в день при внутривенном введении и до 600 мг/кг в день при подкожном введении. POMHEX хорошо переносился в дозировке до 10 мг/кг в день внутривенно (максимальная доза 30 миллиграммов, но уже с побочными эффектами в виде потери массы тела и подкожного жира).

Противоопухолевое действие проверяли на голых мышах Nude с внутричерепными опухолями, состоящими из клеток D423 с гомозиготной делецией ENO1. HEX и POMHEX вводили с помощью внутривенных или внутрибрюшных инъекций в дозировках 150 мг/кг для HEX и 10 мг/кг для POMHEX. Размер опухоли исследовали с помощью МРТ, биохимический состав – после вскрытия.

После недели лечения рост опухоли значительно замедлился по сравнению с контролем. В опухолях появились маркеры ингибирования енолазы (3-фосфоглицерат и глицерат). При лечении более 2 недель наблюдалось полное исчезновение опухолей без рецидива после окончания терапии у трех из пяти мышей на POMHEX и у одной из шести мышей на HEX. У всех мышей рост опухолей был подавлен. Авторы также получили данные по фармакокинетике и фармакодинамике этих препаратов.

Токсичность и фармакокинетику также исследовали на препаратов была изучена на макаках-крабоедах Macaca fascicularis. При внутривенном введении 20 мг/кг POMHEX хорошо переносился. Однако при введении 35 мг/кг у животных наблюдалась летаргия. Этот неожиданный результат, вероятно, объяснялся гипогликемией.

Подкожное введение HEX хорошо переносилось в дозе 200 мг/кг. Также хорошо переносились курсы в 100 мг/кг HEX ежедневно в течение 4 дней и 120 мг/кг HEX дважды в день в течение 10 дней.

Таким образом, HEX и POMHEX хорошо переносятся в дозах, достаточных для терапии, и показали хорошее противоопухолевое действие на мышах. Впервые была показана эффективность побочной летальности для терапии рака in vivo. Авторы считают, что этот подход нужно исследовать клинически: это может открыть путь к новой таргетной терапии опухолей с делецией ENO1, которые в общем случае имеют плохой прогноз и мало подходов к лечению.

Источник

Lin YH. et al.//An enolase inhibitor for the targeted treatment of ENO1-deleted cancers. // Nature Metabolism, 2020; DOI: 10.1038/s42255-020-00313-3

Добавить в избранное

Вам будет интересно