Новое лекарство против коронавирусов протестировали на мышах и дыхательном эпителии человека

Orthocoronavirinae — генетически разнообразная группа, к которой относится SARS-CoV-2, возбудитель ближневосточного респираторного синдрома MERS-CoV и атипичной пневмонии 2002 года SARS-CoV. Кроме перечисленных, в эту группу входит множество родственных вирусов, циркулирующих в летучих мышах. Некоторые из них способны размножаться в культуре легочных клеток человека без предварительной адаптации. На данный момент не существует одобренного лечения коронавирусных инфекций, поэтому необходимо создавать лекарства от широкого спектра вирусов этой группы, чтобы была возможность быстро реагировать на новые вспышки у людей и домашних животных.

Существует несколько стратегий борьбы с вирусами: помешать вирусу проникать в клетки хозяина, блокировать вирусные белки, препятствовать формированию вирусных частиц и репликации. Американские исследователи под руководством Ральфа Барика (университет Северной Каролины в Чапел-Хилле) протестировали β-D-N⁴-гидроксицитидин (NHC), который эффективен против РНК-содержащих вирусов (вируса гриппа, Эболы и других) благодаря встраиванию в РНК при репликации и, соответственно, накоплению мутаций. Исследования проводили на первичной линии клеток легочного эпителия и на мышах. Животные получали препарат перорально, в виде молекулы-предшественника — β-D-N⁴-гидроксицитидин-5’-изопропилового спирта (EIDD-2801).

Существуют и другие противовирусные препараты — аналоги рибонуклеозидов, на которые сейчас возлагают большие надежды, в частности, ремдесивир; кстати, его действие на коронавирусы в свое время исследовал тот же научный коллектив. Однако их необходимо вводить внутривенно. Пероральная же форма может быть удобна при более мягком течении заболевания или для профилактики.

Было показано, что при инфицировании MERS-CoV NHC снижает вирусную нагрузку, увеличивая при этом частоту мутаций вируса. Чтобы проверить, не происходит ли нецелевых мутаций в мРНК клеток хозяина, секвенировали транскрипты гена ISG15, которых в клетке много. Мутаций не наблюдалось даже при высоких дозировках NHC (500 мг/кг). Новый препарат действовал и на вирусы, резистентные к ремдесивиру, а также на зоонозные вирусы.

Авторы отмечают, что лечение проходило эффективнее, если его начинали на ранних стадиях заболевания. Однако стоит учесть, что у мышей иная кинетика заболевания: наибольший титр вируса и изменения в легочном эпителии наблюдаются на 1-2 день после заражения, в то время как у человека вирусная нагрузка максимальна через 7-10 дней после появления симптомов, поэтому у человека «окно возможностей» шире.

Результаты тестирования EIDD-2801 на мышах, зараженных новым SARS-CoV-2, пока отсутствуют, так как этот вирус не способен взаимодействовать с мышиными рецепторами и проникать в их клетки; для такого эксперимента нужны другие животные модели. Тем не менее исследование доказывает эффективность EIDD-2801 против различных коронавирусов. А подобная универсальность, как теперь очевидно, — очень важное качество. «После появления трех новых человеческих коронавирусов в последние 20 лет вполне вероятно, что мы увидим их больше», — говорит первый автор Тимоти Шихан, сотрудник лаборатории Барика.