Новое соединение эффективнее семаглутида снижает вес в опытах на грызунах

NMDA-рецептор — это катионный канал, рецептор глутамата, который селективно связывает N-метил-D-аспартат (NMDA). Он опосредует синаптическую пластичность и играет важную роль в поддержании гомеостаза массы тела. В исследованиях на грызунах было показано, что воздействие антагонистов на NMDA-рецепторы в стволе мозга стимулируют потребление пищи, а в гипоталамусе — подавляет. Долговременное системное введение антагонистов, таких как MK-801 (дизоцилпина) приводит к анорексии и потере веса у грызунов. Экспериментально MK-801 применяют широко, но его внедрение в клинику затруднено большим количеством побочных эффектов. В новой работе исследователи из Дании, Германии и США (в том числе из Novo Nordisk) разработали новый подход, который позволяет направить действие MK-801 только в нужную область мозга и еще больше усилить его.

Авторы соединили MK-801 и аналог GLP-1 через дисульфидный мостик и проверили, поможет ли это направить MK-801 в области мозга, богатые рецепторами GLP-1, и лучше контролировать аппетит у мышей без возникновения побочных эффектов. В связанном виде MK-801 не активен, но быстро высвобождается во внутриклеточных компартментах. Исследователи оптимизировали стабильность GLP-1–MK-801 в плазме и показали, что он так же связывает рецептор, как и изначальный аналог GLP-1, а также коммерчески доступные агонисты семаглутид и лираглутид. Более того, GLP-1–MK-801 задействует NMDA-рецептор в нейронах, экспрессирующих рецептор GLP-1.

Для опытов in vivo мышам с вызванным диетой ожирением давали GLP-1–MK-801, аналог GLP-1 или MK-801 в течение 14 дней. GLP-1–MK-801 обладал синергическим эффектом: вес снизился на 23,2% по сравнению с контролем. Причем это затронуло в первую очередь именно жировую ткань (45%). Монотерапия GLP-1 снизила жировую массу на 22%.

GLP-1–MK-801 снижал уровень инсулина, холестерина и триглицеридов. Обычно эффект был лучше, чем при использовании монотерапии. Интересно, что вес снижался сильнее при терапии GLP-1–MK-801, чем при совместной терапии GLP-1 и MK-801, несмотря на схожий эффект на количество потребляемой пищи. При терапии у мышей сохранялся высокий расход энергии, схожий с контрольным. Единственная доза GLP-1 или GLP-1–MK-801 снижала содержание глюкозы в крови. Спустя восемь дней введения GLP-1–MK-801 у мышей повышалась чувствительность к инсулину.

Чтобы оценить безопасность соединения, авторы проверяли маркеры повреждения печени и сердца. Монотерапия GLP-1 повышала уровень аспартатаминотрансферазы не так сильно, как MK-801, в то же время терапия GLP-1–MK-801 не влияла на уровни аспартатаминотрансферазы или аланинтрансаминазы. Ни один препарат не влиял на вес сердца или на давление у мышей без ожирения. GLP-1–MK-801 не обладал негативным действием монотерапии MK-801, таким как повышение температуры тела.

Далее исследователи секвенировали РНК и проанализировали протеом гипоталамуса мышей с ожирением, которым давали GLP-1, MK-801, GLP-1–MK-801, а также контрольных, спустя пять дней после начала приема препаратов. GLP-1–MK-801 задействовал те же сигнальные пути, что и GLP-1 с MK-801. Это соединение регулировало уровни 1568 транскриптов, в том числе связанных с глутаматэргическим сигналингом (Grin2a, Grin2b, Shisa6 и Slc17a7). Эффект был схож с MK-801, но сильнее. Анализ транскриптома подтвердил полученные выводы. Также авторы показали, что GLP-1–MK-801 таргетирует биологические пути, связанные с генетической предрасположенностью к ожирению у человека.

Новый препарат сравнили с семаглутидом — агонистом рецептора GLP-1, одобренным для клинического применения. После однократного введения этих веществ мыши, получавшие GLP-1–MK-801, потеряли 9,5% массы тела, а семаглутид — 4,5%. Эффект поддерживался в течение шести дней в первой группе, но не во второй. Мыши, получавшие GLP-1–MK-801, потребляли меньше еды в первые 48 часов. Авторы считают, что оптимизация разработанного ими соединения позволит получить препарат, более эффективный, чем доступные на рынке в настоящее время.

Опыты повторили на крысах, которых кормили диетой с высоким содержанием сахара в течение четырех недель. В течение пяти дней им давали MK-801, GLP-1–MK-801 или семаглутид в дозировке, которая вызывает у них максимальную потерю веса. Все крысы, получавшие препараты, теряли в весе, в отличие от контролей. Семаглутид был эффективнее MK-801, а GLP-1–MK-801 — эффективнее обоих препаратов. Семаглутид и GLP-1–MK-801 подавляли аппетит у животных, а GLP-1–MK-801 еще и снижал уровень триглицеридов.

GLP-1–MK-801 не вызывал у крыс пикацизм (желание употреблять в пищу несъедобные вещества или предметы), в отличие от GLP-1. Изучаемое соединение также не вызывало тошноту.

По мнению авторов, доступные сейчас препараты для похудания — это первое поколение подобных лекарств, а их соединение может стать основой следующего поколения препаратов. GLP-1 проносит молекулу MK-801 в мозг мыши, где она прицельно действует только на определенные участки, что снижает побочные эффекты MK-801 и повышает эффективность всего соединения.

Снижение веса на фоне приема семаглутида сохраняется не менее четырех лет