Новые биомаркеры предсказывают скорость снижения когнитивных способностей при болезни Альцгеймера

Международная группа исследователей выявила новые биомаркеры болезни Альцгеймера, отличные от бета-амилоидов и тау-белков, которые могут уточнить прогноз по динамике когнитивного снижения.

Болезнь Альцгеймера (БА) — наиболее распространенная форма деменции — сопровождается патологическими процессами, которые начинаются за десятилетия до клинических симптомов. Первые симптомы могут появиться в возрасте от 40 до 100 лет, при этом темпы снижения когнитивных способностей сильно варьируются: прогрессирование от легкого когнитивного нарушения до деменции может занять от двух до 20 лет.

Для диагностики БА используются биомаркеры плазмы крови и спинномозговой жидкости (СМЖ), а также изменения в структурах мозга, выявляемые с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). Некоторые из них появляются на ранних стадиях БА и помогают прогнозировать течение болезни.

Биомаркеры БА описываются формулой A/T/N (Aβ/тау/нейродегенерация). Бета-амилоиды и тау-белки вовлечены в патогенез, и они могут быть информативными биомаркерами. А-позитивность — это прежде всего присутствие в СМЖ бета-амилоида 42 (Aβ 42), Т1-позитивность — pTau 181, Т2-позитивность — pTau 205, участок связывания микротрубочек MTBR-tau243 и выявление тау методом ПЭТ. N-позитивность — это присутствие других биомаркеров нейродегенерации, отличных от бета-амилоидов и тау, таких как нейрофиламент (NfL), появление которого говорит о дегенерации аксонов, и нейрогранин (Ng), признак дисфункции синапсов. Однако биомаркеры, связанные с бета-амилоидами и тау-белками, объясняют только 20–40% дисперсии когнитивных нарушений при БА, а N-биомаркеры — еще лишь небольшую долю. С другой стороны, положительными по бета-амилоидам могут быть когнитивно сохранные пожилые люди.

Исследователи из Стэнфордского университета и других научных центров провели масштабный анализ белков спинномозговой жидкости (методом масс-спектрометрии и на платформе SomaScan, использующей ДНК-аптамеры) у 3397 человек в шести независимых когортах «случай-контроль» из США, Швеции и Финляндии. Также в анализ включили данные по бета-амилоидам и тау-белкам (содержание в СМЖ и результаты сканирования мозга), когнитивной функции, возрасту, полу и генам риска болезни Альцгеймера, таким как APOE4. Для установления связей между когнитивным снижением и биомаркерами использовали машинное обучение.

Уровень 675 белков СМЖ был выше обычного у пациентов с болезнью Альцгеймера и когнитивными нарушениями; уровень 721 белка при когнитивных нарушениях был ниже обычного. Авторы обнаружили, что соотношение двух синаптических белков, YWHAG и NPTX2, может быть лучшим индикатором когнитивных нарушений, чем биомаркеры, которые являются золотым стандартом в настоящее время. При когнитивных нарушениях уровень первого был выше, а второго — ниже, то есть увеличение отношения YWHAG:NPTX2 связано с более высоким когнитивным нарушением и более высокой вероятностью деменции.

Это отношение увеличивается при нормальном старении, начиная с раннего возраста, и является предиктором начала и прогрессирования БА. У носителей аутосомно-доминантных мутаций, связанных с БА, отношение YWHAG:NPTX2 начинает быстрее возрастать за 20 лет до прогнозируемого начала симптомов. Наличие аллеля APOE4, связанного с повышенным или риском БА, также ассоциировано с более высокими уровнями YWHAG:NPTX2 и более быстрым ростом.

Вариации YWHAG:NPTX2 объясняют примерно 27% дисперсии когнитивных нарушений у индивидов, которые не могли быть объяснены соотношением pTau 181 : Aβ 42 в СМЖ; 11% дисперсии, которые не объясняются результатами позитронно-эмиссионной томографии тау-белка (тау-ПЭТ) и соотношением Aβ42 : Aβ40. Вместе pTau 181:Aβ 42 , Aβ ПЭТ и тау-ПЭТ объясняли 41% дисперсии оценок когнитивного состояния по шкале ADAS13 у лиц, положительных по биомаркерам A иT1, а YWHAG:NPTX2 объяснял дополнительные 13% .

Анализ биомаркеров СМЖ неудобен для массового использования. В качестве менее инвазивного варианта исследователи получили протеомную сигнатуру плазмы крови, которая коррелировала с соотношением YWHAG:NPTX2 в СМЖ. Для этого использовали в общей сложности 13 401 образец крови участников трех проектов по исследованию нейродегенеративных заболеваний, которые также анализировали с помощью SomaScan. Полученная сигнатура позволяла предсказывать снижение когнитивной функции.

Очевидно, что соотношение YWHAG:NPTX2 отражает некий механизм патологии. Сниженная экспрессия NPTX2 связана с нейрональной гиперактивностью, дисфункцией и потерей синапсов. В нейронах мозга больных БА подавлена экспрессия мРНК и белка NPTX2. Роль YWHAG в мозге изучена меньше, но семейство белков YWHA локализуется в телах нейронов и синапсах, а мутации YWHAG вызывают детскую эпилепсию. Кроме того, белки YWHA регулируют агрегацию и фосфорилирование тау, а их концентрации в СМЖ резко увеличиваются при болезни Крейтцфельдта–Якоба.

Новые потенциальные биомаркеры, по мнению авторов, можно использовать не только для раннего выявления и мониторинга когнитивных нарушений при БА, но и в клинических испытаниях препаратов для лечения этого состояния.

В понедельник в Nature Medicine было опубликовано другое исследование биомаркеров БА, авторы которого рассмотрели потенциальную связь между тяжестью БА (в данном случае степенью агрегации тау-белка в мозге) и уровнем в крови уже упоминавшегося eMTBR-tau243 (microtubule-binding region containing residue 243) — эндогенно расщепленного участка тау, связывающего микротрубочки. «Я считаю, что мы будем использовать p-Tau 217 в крови, чтобы определить, есть ли у человека болезнь Альцгеймера, но MTBR-tau243 будет весьма ценным дополнением как в клинических условиях, так и в исследованиях», — сказал соруководитель работы Оскар Ханссон из Лундского университета (Швеция); он участвовал и в первой работе.

Моноклональное антитело к бета-амилоиду отсрочило появление симптомов деменции при длительном лечении