Моноклональное антитело к бета-амилоиду отсрочило появление симптомов деменции при длительном лечении

В журнале The Lancet Neurology опубликованы результаты клинического исследования, в котором было показано, что продолжительное воздействие высоких доз гантенерумаба — моноклонального антитела к β-амилоиду — замедляет появление симптомов и прогрессирование болезни Альцгеймера. В исследовании участвовали пациенты с доминантно наследуемой болезнью Альцгеймера (DIAD), вызванной мутациями в генах PSEN1, PSEN2 и APP.

Болезнь Альцгеймера (БА) — нейродегенеративное заболевание, при котором в мозге накапливаются β-амилоидные бляшки. Терапия моноклональными антителами к β-амилоиду, такими как адуканемаб, леканемаб и донанемаб, снижает отложение амилоидов и замедляет когнитивный упадок на начальных этапах развития болезни. (Подробнее о новых препаратах против БА на PCR.NEWS.) Однако неясно, могут ли они замедлить появление когнитивных нарушений у людей с высоким риском, если начать лечение на досимптоматической стадии.

Доминантно наследуемая болезнь Альцгеймера (DIAD) вызвана мутациями в генах пресенилина 1 (PSEN1), пресенилина 2 (PSEN2) или белка-предшественника β-амилоида (APP); все эти мутации изменяют процессинг APP и приводят к повышенной продукции β-амилоида. У носителей таких мутаций симптомы появляются в определенном возрасте, поэтому на них удобно исследовать профилактические вмешательства.

В 2012 году было запущено первое профилактическое клиническое исследование DIAN-TU-001, в рамках которого моноклональные антитела к амилоиду (соланезумаб и гантенерумаб) вводили бессимптомным или имеющим слабые симптомы носителям мутаций DIAD. Снижение когнитивных функций не замедлилось или замедлилось незначительно, однако лечение гантенерумабом привело к уменьшению количества амилоидных бляшек и благоприятным изменениям биомаркеров нейродегенерации. Было решено продолжить открытое расширенное исследование (OLE), чтобы оценить влияние более высоких доз гантенерумаба на прогрессирование заболевания и клинические показатели у пациентов с DIAD, вызванной мутациями.

Второе исследование проводилось в 18 исследовательских центрах в Австралии, Канаде, Франции, Ирландии, Пуэрто-Рико, Испании, Великобритании и США. В нем участвовали 73 человека из 144 изначально зачисленных в DIAN-TU-001; на момент набора в первое исследование они попадали в возрастной промежуток с 15 лет до прогнозируемого начала симптомов БА и до 10 лет после. Значения баллов по клинической шкалы деменции CDR у всех участников были от 0 (когнитивно нормальный) до 1 (легкая деменция); тяжелой деменции соответствуют 3 балла. Все они имели неблагоприятные варианты одного из генов, связанных с БА, — APP, PS1 или PS2; у некоторых также был вариант APOE4.

Участникам DIAN-TU-001 вводили подкожно соланезумаб, гантенерумаб или плацебо. Исследование проводилось с декабря 2012 года по ноябрь 2019 года (сначала это было двухлетнее исследование биомаркеров, потом четырехлетнее исследование потенциала антител к бета-амилоиду в задержке снижения когнитивных функций). Позднее, в 2020–2021 гг., его участников приглашали в исследование OLE, в котором они должны были получать гантенерумаб на протяжении трех лет.

Гантенерумаб (Roche/Genentech), моноклональное антитело третьего поколения, которое вводится подкожно, а не внутривенно, представлялось перспективным для профилактики БА. Однако исследование OLE было прервано в середине 2023 года, после того, как в ноябре 2022 года Roche решила прекратить разработку гантенерумаба из-за разочаровывающих результатов КИ GRADUATE I и II, оценивающих действие этого препарата на ранней симптоматической стадии БА — замедление клинического ухудшения не было статистически значимым (подробнее на PCR.NEWS).

Участники OLE на момент его прекращения получали препарат в среднем 2,6 года. Перерыв между двумя исследованиями, когда участник не получал антитела, составлял около года. Внутренней контрольной группы во втором исследовании не было: контролем служили участники, получавшие плацебо в DIAN-TU-001 и не попавшие в OLE, а также участники DIAN Observational, не получавшие никакого медикаментозного лечения.

В исследовании OLE дозы гантенерумаба постепенно увеличивались от 120 мг каждые 4 недели до 1020 или 1500 мг каждые 2 недели; таким образом, максимальные дозы были выше, чем в DIAN-TU-001 (1200 мг каждые 4 недели). Уровень накопления амилоидных бляшек оценивали с помощью PiB-ПЭТ, также проводили анализы на биомаркеры спинномозговой жидкости и крови и тестирование когнитивных навыков.

Участники исследования существенно различались как по состоянию в начале лечения, так и по протоколам: в OLE включили не только получавших гантенерумаб в первом исследовании, но и получавших соланезумаб или плацебо. Поэтому среди них выделили более однородные подгруппы, в том числе бессимптомных на момент начала лечения, получавших гантенерумаб в обоих исследованиях (22 человека) или только в OLE (40 человек).

Ни в объединенной группе с различной продолжительностью лечения гантенерумабом, ни в группе, которая получала этот препарат только во время OLE (два-три года) существенного влияния на прогрессирование заболевания не было обнаружено, ни по баллам CDR, ни по другим тестам. Однако для подгруппы из 22 участников, у которых не было когнитивных проблем в начале исследования и которые принимали препарат дольше всего — в среднем 8,4 года, — лечение снизило риск развития симптомов в определенном возрасте с практически 100% примерно до 50%.

Даже при коротком сроке лечения приблизились к норме показатели клинических биомаркеров, таких как соотношение Aβ 42/40 и p-tau181. У 30% участников количество амилоида по результатам ПЭТ сохранялось в пределах нормы или нормализовалось, а у 70% осталось за границами нормы, хотя и снизилось. Остается неясным, обеспечит ли еще более эффективное удаление амилоида дополнительную клиническую пользу, отмечают авторы.

Самые продолжительные на сегодня курсы лечения гантенерумабом в самых высоких дозировках дают ценную информацию о безопасности этого препарата. Профиль безопасности в целом был приемлемым, однако у участников OLE повысилась частота известного побочного эффекта антиамилоидных препаратов— аномалий визуализации, связанные с амилоидом, или ARIA (небольшие кровоизлияния или локализованный отек мозга). В большинстве случаев они бессимптомны, но могут быть и опасными для жизни. Двум участникам OLE из-за ARIA отменили препарат, после чего аномалии исчезли.

Несмотря на все ограничения данного исследования, его результаты поддерживают амилоидную теорию БА, согласно которой удаление амилоидных бляшек или блокирование их образования может замедлить прогрессирование деменции.

«Каждый в этом исследовании был обречен на развитие болезни Альцгеймера, и у некоторых из них ее еще нет, — говорит первый автор статьи Рэндалл Бейтман из Медицинской школы Университета Вашингтона (Сент-Луис). — Мы пока не знаем, как долго они будут оставаться без симптомов — может быть, несколько лет, может быть, десятилетия. Чтобы дать им наилучший шанс остаться когнитивно нормальными, мы продолжили лечение другим антиамилоидным антителом в надежде, что у них вообще никогда не появятся симптомы».

Для подтверждения этих результатов запущено новое КИ — DIAN-TU Amyloid Removal Trial. Так как гантенерумаб теперь недоступен, он заменен леканемабом, одобренным FDA США в 2023 году. Данные этой фазы расширенного исследования еще не анализировались. Чтобы получить финансирование для завершения исследования, сотрудники Университета Вашингтона подали заявку на грант Национальных институтов здравоохранения.

Риск прогрессирования когнитивных нарушений до болезни Альцгеймера определили по микроРНК