Новые свойства этопозида в терапии нейробластомы

Воздействие на митохондрии принципиально важно при инициировании апоптоза и может быть успешной стратегией для уничтожения опухолевых клеток. Целью большинства современных противораковых лекарств является ДНК, однако их воздействие на митохондриальную активность остается неясным.

В новой работе исследователи проверили воздействие лекарств, повреждающих ДНК, на митохондриальную активность, способность их стимулировать пермеабилизацию внешней митохондриальной мембраны, которая может привести к апоптозу. Дело в том, что при нарушении работы митохондриальной электрон-транспортной цепи может измениться протонный градиент, что приведет к рассеиванию митохондриального мембранного потенциала. К тому же это может привести к утечке электронов и формированию активных форм кислорода (АФК). Это, в свою очередь, приводит к пермеабилизации внешней мембраны митохондрий, высвобождению цитохрома c и индуцированию апоптоза. Важно и то, что митохондрии ответственны и за утилизацию АФК. Поэтому в эксперименте, описанном в статье, проверяли воздействие противораковых лекарств в комбинации с воздействием на метаболизм глутамина, одним из продуктов которого является антиоксидант глутатион. Целью такой терапии могут быть опухоли, зависимые от глутамина и глутаминолиза, например, нейробластома.

Эксперименты проводились на клетках человеческой нейробластомы, в которых можно было регулировать экспрессию протоонкогена MYCN, принципиально важного для глутаминолиза в клетке. Протестировали лекарственные вещества цисплатин, доксорубицин и этопозид. В ходе эксперимента было выявлено, что лишь этопозид способен обратимо ингибировать комплекс I митохондриальной дыхательной системы (NADH-дегидрогеназный комплекс), что приводит к утечке электронов и формированию супероксидных радикалов. В сочетании с уменьшением концентрации глутамина (предшественника антиоксиданта глутатиона), это приводило к стимуляции апоптоза. Таким образом истощение пула антиоксидантов либо ингибирование путей, ответственных за поддержание их концентрации, в сочетании с таргетированием комплексов дыхательной цепи митохондрий может значительно повысить эффективность противоопухолевой терапии.

Полученные в работе данные позволят значительно продвинуть терапию нейробластомы в будущем.

«В планах лаборатории — дальнейшее исследование возможности воздействия на различные участки дыхательной цепи с целью дестабилизации митохондрий и высвобождения про-апоптотических факторов. Использование таких специфически направленных на митохондрии соединений в комбинации с традиционно применяемыми противоопухолевыми препаратами позволит снизить рабочие концентрации последних и, следовательно, их токсическое влияние на здоровые ткани», — сообщает ведущий автор статьи Владимир Гогвадзе.

Исследование проводилось при поддержке Российского научного фонда.