Новый препарат с антибактериальным действием подавил развитие сепсиса у мышей

Американские исследователи создали искусственный макроциклический пептид — MTD12813 — для терапии бактериальных инфекций, в том числе устойчивых к антибиотикам. Этот пептид стимулирует иммунный ответ в организме хозяина, при этом сам не воздействует на бактериальные клетки, а значит, не приводит к развитию устойчивости. При этом он препятствует развитию цитокинового шторма и септического шока.

Credit:
drmicrobe | 123rf.com

Карбапенемы — группа антибактериальных препаратов «последнего резерва», к которым прибегают для лечения инфекций, вызванных бактериями со множественной лекарственной устойчивостью. Однако некоторые члены семейства Enterobacteriaceae развили устойчивость и к карбапенемам и потому представляют большую опасность. Ученые из Университета Южной Калифорнии разработали новый подход к лечению инфекций, вызываемых мультирезистентными бактериями. Он основан на использовании искусственного макроциклического пептида, препятствующего развитию летального септического шока.

Искусственный макроциклический пептид, известный как минимизированный тета-дефензин MTD12813, в экспериментах на мышах показал высокую эффективность при лечении инфекций, вызванных устойчивыми к карбапенемами штаммами Klebsiella pneumoniae и Escherichia coli. Результаты исследования были опубликованы в журнале Scientific Reports.

MTD12813 — это макроциклический пептид из 14 аминокислотных остатков, имеющий две дисульфидные связи. Он похож на природные тета-дефензины, которые экспрессируются в миелоидных и эпителиальных клетках обезьян Старого Света. Вырабатывающие тета-дефензины обезьяны демонстрируют высокую устойчивость к бактериальным инфекциям и сепсису. В отличие от обычных антибактериальных препаратов, в организме MTD12813 напрямую не воздействует на бактериальные клетки, поскольку неспецифически связывается белками плазмы крови.

Исследования на мышах, инфицированных штаммом Kp-1705 Klebsiella pneumoniae, показали, что MTD12813 напрямую действует на макрофаги и активируют их способность к фагоцитозу. Также он активирует нейтрофилы; все это способствует быстрому снижению количества бактериальных клеток в организме. Под действием MTD12813 выживаемость мышей значительно возрастала, при этом она зависела от того, как быстро после заражения был введен препарат.

В первые 2–4 часа инфицирование штаммом Kp-1705 приводит к росту уровней 26 цитокинов у мышей, некоторых — более, чем в 1000 раз. Влияние MTD12813 на цитокиновый ответ реализуется в несколько этапов. В первые два часа после инфицирования MTD12813 снижает уровни CCL4 и CXCL2. После четырех часов он снижает уровни еще нескольких цитокинов, которые отвечают за развитие сепсиса, таких как TNF, IL-6 и CXCL1. Спустя сутки после инфекции MTD12813 приводил к снижению уровней всех 26 цитокинов в плазме крови, блокируя таким образом развитие цитокинового шторма и летального септического шока.

Авторы исследования отмечают, что MTD12813 — очень стабильное соединение. Оно также отличается повышенной устойчивостью к бактериальным протеазам. Авторы говорят о том, что MTD12813 может быть использован как иммуномодулятор при инфекциях, особенно вызванных антибиотикорезистентными бактериями. Дальнейшей разработкой технологии будет заниматься компания Oryn Therapeutics.

Источник

Schaal, J.B., Eriguchi, Y., Tran, D.Q., et al. A host-directed macrocyclic peptide therapeutic for MDR gram negative bacterial infections. // Scientific Reports, 11, 23447, 2021, DOI: 10.1038/s41598-021-02619-y

Добавить в избранное

Вам будет интересно