Новый тип иммунотерапии против рака печени и вируса гепатита B

Ученые из Великобритании показали in vitro, что ингибирование ацил-CoA-холестерин-ацилтрансферазы — контрольной точки метаболизма — подавляет репликацию вируса гепатита B (HBV) в гепатоцитах. При этом активность HBV-специфичных CD8+ и CD4+ T-клеток, наоборот, возрастает.

Credit:
Kateryna Kon | 123rf.com

Вирус гепатита B (HBV) ежегодно становится причиной 880 000 смертей от болезней печени, включая гепатоцеллюлярную карциному. Современные методы терапии могут только подавить, но не вылечить гепатит B. Нужны новые антивирусные и иммуномодулирующие препараты, в том числе для борьбы с онкозаболеваниями.

Контрольные точки метаболизма — привлекательная цель терапии. Проблема состоит в том, что многие метаболические пути работают и в опухолевых, и в T-клетках организма. Ученые из Великобритании испытали ингибиторы ацил-CoA-холестерин-ацилтрансферазы (АХАТ). Ранее уже было показано, что нокдаун или ингибирование АХАТ замедляет рост нескольких типов опухолей, включая гепатоцеллюлярную карциному, при этом активность T-клеток в мышиной модели меланомы не снижалась.

Сначала ингибиторы АХАТ добавили к культурам мононуклеарных клеток периферической крови и образцам печени людей, зараженных HBV. В результате возросла доля HBV-специфичных CD8+ и CD4+ T-клеток, продуцирующих интерферон γ. HBV-специфичный CD4+ T-клеточный ответ был сильнее в образцах печени.

После этого изучили метаболические изменения, которые происходят в T-клетках при ингибировании АХАТ. Избыток холестерина накапливается в виде капелек в цитоплазме T-клеток; это может препятствовать их иммунной активности. Ингибирование АХАТ снижает содержание холестерина в цитоплазме, изменяет структуру липидной мембраны T-клетки, увеличивая число микродоменов, которые играют роль в активации T-клеточных рецепторов.

Кроме того, ингибирование АХАТ усиливает ответ на PD-1-блокаторы. Также увеличивается противоопухолевая активность собственных CD8+ T-клеток человека и генноинженерных CD8+ T-клеток.

На последнем этапе ученые проверили, как ингибиторы АХАТ влияют на репликацию HBV. В гепатоцитах высок уровень экспрессии АХАТ, а продукт реакции, которую катализирует этот фермент, входит в состав поверхностного антигена вируса HBsAg. На клеточной линии, полученной из гепатоцитов, показали, что ингибирование АХАТ снижало количество внеклеточной ДНК и HBsAg HBV, а также подавляло формирование вирусных частиц.

Таким образом, ингибиторы АХАТ напрямую воздействуют на HBV, а также усиливают специфичный иммунный ответ против HBV и рака. Их можно использовать в дополнение к PD-1-терапии и клеточной терапии генноинженерными T-клетками.

Источник

Schmidt N.M., et al. // Targeting human Acyl-CoA:cholesterol acyltransferase as a dual viral and T cell metabolic checkpoint // Nature Communications, 12, 2814 (2021), published May 14, 2021, DOI: 10.1038/s41467-021-22967-7

Добавить в избранное

Вам будет интересно